血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病大血管病变中的诊断价值*

夏翠萍,岳 菊,乔叶红,段睿康,周 君

上海市奉贤区中心医院神经内科,上海 201499

随着生活水平的提高和生活方式的改变,2型糖尿病发病率呈逐年升高趋势,已经成为危害人类健康及生命安全的公共卫生问题之一。大血管病变是糖尿病患者发生死亡的主要原因之一,占糖尿病死亡原因的70%～80%[1]。因此,早期预测2型糖尿病发生大血管病变并采取积极针对性措施是降低2型糖尿病合并大血管病变死亡的关键。目前,对于发生大血管病变的发病机制仍不清楚,主要与动脉粥样硬化有一定的联系[2]。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1(CTRP1)是近年来发现的脂肪因子超家族成员,与机体代谢和心血管疾病有重要联系,是糖脂代谢和胰岛素敏感性的负调控因子,可促进低密度脂蛋白氧化,并且参与动脉粥样硬的发生和发展过程[3];成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种脂肪来源的细胞因子,是最早在鼠胚胎细胞中发现的一种多肽,能够影响糖代谢和胰岛素敏感性[4];人血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)是主要由肝脏分泌的蛋白因子,可调节脂质代谢,在动脉粥样硬化发生和发展过程中具有重要作用[5]。本研究通过检测血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,观察其在2型糖尿病发生大血管病变中的诊断效能,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月至2022年6月在本院诊治的165例2型糖尿病患者作为2型糖尿病组。符合以下3项中的1项及以上即可诊断为大血管病变:(1)典型心绞痛或心肌梗死病史,超声心动图和冠状动脉造影检查证实为动脉粥样硬化;(2)经CT或MRI检查证实有脑梗死;(3)外周血管性病变,超声检查证实为颈动脉或下肢动脉粥样硬化斑块、狭窄或闭塞。根据患者是否合并大血管病变将2型糖尿病组又分为大血管病变组(57例)和单纯糖尿病组(108例)。大血管病变组男35例,女22例;年龄45～79岁,平均(63.86±8.88)岁;平均病程(10.91±5.22)年;平均体质量指数(BMI,24.74±1.23)kg/m2。单纯糖尿病组男57例,女51例;年龄45～79岁,平均(61.63±10.80)岁;平均病程(10.11±4.90)年;平均BMI(25.21±1.37)kg/m2。另选取同期本院75例健康体检者作为健康对照组,男39例,女36例;年龄48～79岁,平均(62.82±7.32)岁;平均BMI(24.27±1.32)kg/m2。2型糖尿病组和健康对照组性别、年龄、BMI等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)首次确诊为糖尿病,未经降糖药物和降脂药物治疗;(2)年龄45～79岁;(3)所有患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的诊断标准[6]。排除标准:(1)自身免疫性疾病和血液性疾病;(2)肝炎、结核和肺炎等急、慢性感染;(3)血栓性疾病;(4)恶性肿瘤;(5)精神性疾病和智力障碍。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1颈动脉内膜中层厚度(IMT)检测 高年资超声医生对所有研究对象进行颈动脉彩色超声检查。取仰卧位,头部略微后仰。采用西门子S2000彩色超声多普勒诊断仪进行颈动脉IMT检测,探头频率4～9 MHz。分别采用横切面和纵切面对颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉进行检测,依次经横切面和纵切面探查颈动脉分叉或壶腹部,在颈动脉分叉处1 cm以内颈总动脉主干2个点,左右两侧共4个点检测IMT,取其平均值为最终IMT。

1.2.2血标本收集和指标水平检测 患者入院后、健康体检者体检时采集肘静脉血约5 mL,在室温下静置约20 min,然后以3 000 r/min离心10 min,离心半径为15 cm,去上清液约3 mL,置于-80 ℃冰箱中待测。采用强生稳豪倍优型血糖仪检测空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)水平;采用全自动糖化血红蛋白分析仪(HLC-723G8)检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平;采用罗氏Cobas c 702生化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;采用酶联免疫吸附试验检测血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平。均采用仪器配套试剂盒,按照说明书进行操作。

1.2.3糖尿病控制程度分组 根据患者HbA1c水平将2型糖尿病组又分为3组。HbA1c<7.0%为控制良好组(60例),7.0%～9.0%为控制不良组(63例),HbA1c>9.0%为高风险组(42例)。

1.3观察指标 观察2型糖尿病组和健康对照组血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,采用单因素和多因素分析2型糖尿病发生大血管病变的影响因素,以及血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病发生大血管病变中的诊断效能。

2 结 果

2.12型糖尿病组和健康对照组血清8项指标水平比较 2型糖尿病组血清TG、TC、LDL-C、颈动脉IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明显高于健康对照组,血清HDL-C水平明显低于健康对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2型糖尿病组和健康对照组血清8项指标水平比较

2.2控制良好组、控制不良组和高风险组血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比较 高风险组血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明显高于控制不良组和控制良好组,控制不良组CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明显高于控制良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 控制良好组、控制不良组和高风险组血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比较

2.3大血管病变组和单纯糖尿病组各项临床病理特征比较 大血管病变组2 h PG、TG、LDL-C、颈动脉IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明显高于单纯糖尿病组,差异均有统计学意义(P<0.05);大血管病变组和单纯糖尿病组性别、年龄、糖尿病病程、BMI、FPG、HbA1c、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TC和HDL-C水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 大血管病变组和单纯糖尿病组各项临床病理特征比较(n或

2.42型糖尿病合并大血管病变的多因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标进行赋值,2 h PG(≥10.83 mmol/L=1,<10.83 mmol/L=0)、TG(≥4.29 mmol/L=1,<4.29 mmol/L=0)、LDL-C(≥4.24 mmol/L=1,<4.24 mmol/L=0)、颈动脉IMT(≥1.03 mm=1,<1.03 mm=0)、CTRP1(≥14.35 ng/mL=1,<14.35 ng/mL=0)、FGF21(≥2.75 ng/L=1,<2.75 ng/L=0)、ANGPTL3(≥65.10 mg/L=1,<65.10 mg/L=0),根据是否发生大血管病变进行多因素Logistic回归分析,结果显示,2 h PG、TG、颈动脉IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是发生大血管病变的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 2型糖尿病合并大血管病变的多因素Logistic回归分析

2.5血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病发生大血管病变中的诊断效能 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病发生大血管病变中具有较高的诊断效能,根据是否发生大血管病变进行多因素Logistic回归分析得方程Y=0.65×XCTRP1+3.21×XFGF21+0.08×XANGPTL3-24.38为联合检测指标,3项指标联合检测的灵敏度为68.4%,特异度为97.2%,ROC曲线下面积(AUC)为0.897,明显高于CTRP1(Z=3.152,P=0.002)、FGF21(Z=3.755,P<0.001)和ANGPTL3(Z=4.410,P<0.001)单项检测,3项指标之间的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表5。

图1 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病发生大血管病变中的ROC曲线

表5 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病发生大血管病变中的诊断效能

3 讨 论

大血管病变是2型糖尿病的主要并发症,动脉粥样硬化是发生大血管病变的病理生理基础,动脉粥样硬化波及脑动脉、主动脉和四肢动脉,引起大血管病变的相应症状,是2型糖尿病患者死亡的主要原因[7]。本研究结果显示,大血管病变组2 h PG、TG、LDL-C、颈动脉IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明显高于单纯糖尿病组,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,2 h PG、TG、颈动脉IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是发生大血管病变的独立危险因素(P<0.05)。

CTRP1作为一种脂肪因子,使平滑肌细胞表达大量的炎症因子,如白细胞介素-6、细胞间黏附分子-2和单核细胞趋化蛋白-1,参与了机体的糖脂代谢和炎症反应,与机体的动脉粥样硬化形成密切相关[8]。本研究结果显示,2型糖尿病组血清CTRP1水平明显高于健康对照组,并且随着糖尿病控制程度升高而降低,说明CTRP1水平参与了糖尿病的发生和发展过程。现有研究证实,CTRP1的表达作用于内皮细胞,激活P65信号通路,启动跨核被膜的调控,引起细胞内膜紊乱及炎症介质大量释放,促进白细胞黏附、贴壁和向内膜下迁移,从而引起动脉粥样硬化发生[9-10]。本研究结果显示,大血管病变组血清CTRP1水平明显高于单纯糖尿病组,多因素Logistic回归分析结果显示,血清CTRP1水平升高是发生大血管病变的独立危险因素,可以作为2型糖尿病发生大血管病变的诊断指标。本研究结果显示,血清CTRP1最佳截断值为14.82 ng/mL时,诊断2型糖尿病发生大血管病变的灵敏度为71.9%,特异度75.9%,AUC为0.780,说明血清CTRP1水平在2型糖尿病发生大血管病变中具有较高的诊断效能。

FGF21属于FGF家族成员,主要由肝脏组织和脂肪表达,并释放入血[11]。FGF21的生理功能主要是调节机体的糖脂代谢,增强胰岛素的敏感性和β细胞功能,可以通过非胰岛素依赖性促进葡萄糖转运蛋白-1的表达,从而增加机体对葡萄糖的摄取,降低机体血糖和血脂水平[12]。本研究结果显示,2型糖尿病组血清FGF21水平明显高于健康对照组,并且随着糖尿病控制程度升高而降低,说明2型糖尿病患者在出现胰岛素抵抗的状态下,血糖和血脂水平升高引起机体FGF21代偿性增高,参与2型糖尿病的发生和发展过程。本研究结果显示,大血管病变组血清FGF21水平明显高于单纯糖尿病组,多因素Logistic回归分析结果显示,血清FGF21水平升高是发生大血管病变的危险因素。FGF21与大血管病变有一定的联系。有研究表明,动脉粥样硬化患者血清FGF21水平明显高于单纯2型糖尿病患者,认为FGF21水平升高是机体的一种代偿反应,主要通过改变脂质代谢水平,降低机体氧化应激反应,通过调节脂联素水平间接预防动脉粥样硬化发生[13]。本研究结果显示,血清FGF21最佳截断值为2.81 ng/L时,诊断2型糖尿病发生大血管病变的灵敏度为73.7%,特异度为71.3%,AUC为0.759,说明血清FGF21水平在2型糖尿病发生大血管病变中具有较高的诊断效能。

ANGPTL3属于血管紧张素蛋白家族成员之一,是分泌蛋白的一种,对人体的糖脂代谢具有重要影响。ANGPTL3主要通过对脂蛋白脂肪酶的抑制,引起血清TG水平升高,通过动物实验证实注射重组ANGPTL3质粒后,促进肝脏中ANGPTL3水平高表达,其血脂水平出现明显升高[14]。本研究结果显示,2型糖尿病组血清ANGPTL3水平明显高于健康对照组,并且随着糖尿病控制程度升高而降低,说明血清ANGPTL3水平与机体的糖代谢有一定联系。本研究结果显示,大血管病变组血清ANGPTL3水平明显高于单纯糖尿病组,多因素Logistic回归分析结果显示,血清ANGPTL3水平升高是发生大血管病变的独立危险因素。2型糖尿病患者由于出现胰岛素抵抗,导致机体分泌ANGPTL3水平增加,促进脂肪细胞脂解,引起机体脂肪酸增高,出现血脂代谢紊乱,引起HDL-C水平降低,从而引起血管内皮细胞功能紊乱,导致动脉粥样硬化发生[15-16],故ANGPTL3是糖脂代谢紊乱的一个重要因素,也是造成动脉粥样硬化的重要原因。本研究结果显示,血清ANGPTL3最佳截断值为66.73 mg/L时,诊断2型糖尿病发生大血管病变的灵敏度为64.9%,特异度为72.2%,AUC为0.708,说明ANGPTL3是诊断2型糖尿病发生大血管病变的灵敏指标。本研究结果显示,联合CTRP1、FGF21和ANGPTL3检测对2型糖尿病发生大血管病变的诊断效能明显高于CTRP1、FGF21和ANGPTL3单项检测,其灵敏度为68.4%,特异度为97.2%,说明3项指标之间存在某种互补性,可能均与脂质代谢的调节有关,其具体机制需要进一步研究。

综上所述,血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3是2型糖尿病的重要监测指标,其水平升高是发生大血管病变的独立危险因素,3项指标联合检测有助于提高对2型糖尿病大血管病变的诊断效能。