全身或局部应用甲氨蝶呤联合手术治疗晚期剖宫产瘢痕部位妊娠的疗效及超声参数特征分析

程晓彤, 宋丹阳, 刘志辉, 牛菊敏

(沈阳市妇婴医院1妇科, 2超声科, 沈阳 110011)

剖宫产瘢痕部位妊娠(Cesarean scar pregnancy,CSP)是指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的一种异位妊娠,仅限于孕早期(≤12周)[1];随妊娠时间延长,CSP治疗风险显著增加。对于晚期CSP(≥8周),中国《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识》[1]及美国母胎医学会(SMFM)剖宫产瘢痕部位妊娠实践指南[2]均建议应用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)联合手术治疗以提高治疗成功率,可采用超声监测MTX的预处理效果[3],但对MTX的预处理方式及联合手术治疗的时机尚无一致意见,且无超声评估指标的相关推荐。因此,本研究采用前瞻性随机对照研究评价MTX不同预处理方式联合预处理后不同时机手术治疗晚期CSP的有效性及安全性,同时,探究不同联合治疗方案MTX预处理前后的超声参数特征,为临床治疗方案选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象前瞻性纳入2020年1月-2022年11月因剖宫产瘢痕部位妊娠收治于沈阳市妇婴医院妇科病房行MTX预处理联合手术治疗并完成随访的住院患者160例。纳入标准:(1)有剖宫产史;(2)符合中国《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识》[1]中CSP的超声诊断标准:妊娠囊部分或全部着床于前次剖宫产切口瘢痕部位,妊娠囊与膀胱之间的子宫肌层变薄或连续性中断,彩色多普勒血流显像显示妊娠囊周边高速低阻血流信号;(3)停经时间≥8周;(4)生命体征平稳,血流动力学稳定。排除标准:(1)血流动力学不稳定;(2)住院前曾进行CSP治疗;(3)存在MTX用药及手术禁忌证。本研究经沈阳市妇婴医院伦理委员会审批同意(伦理号:201919),所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组及MTX预处理方案 根据预处理方式及预处理后手术时机,采用随机区组法将纳入患者随机分为4组,每组40例。A组(肌注MTX后4 d手术)、B组(肌注MTX后7 d手术)、C组(局部注射MTX后4 d手术)、D组(局部注射MTX后7 d手术)。MTX预处理方案:(1)单次肌肉注射MTX,剂量:50 mg/m2;(2)单次局部注射MTX,剂量:50 mg/m2。方法:取膀胱截石位,适当充盈膀胱,无需麻醉,经腹超声监测下22号针头刺入妊娠囊,抽吸羊水后注入MTX。如无法妊娠囊内注射,于宫颈3、6、9、12点注射MTX。

1.2.2 手术方式 根据中国《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识》中CSP超声分型[1],Ⅰ型及Ⅱ型剖宫产瘢痕肌层厚度≥2 mm的患者行宫腔镜CSP妊娠物清除术;剖宫产瘢痕肌层厚度<2 mm的Ⅱ型及Ⅲ型CSP患者行腹腔镜CSP妊娠物清除术+瘢痕修补术。

1.2.3 治疗成功的判定标准 术中无大量失血(宫腔镜手术失血量>200 mL,腹腔镜手术失血量>400 mL);无急诊手术、中转手术方式及子宫切除。术后6周内血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)降至正常范围且超声提示无妊娠组织残留。

1.2.4 超声参数测定 采用超声GE Voluson E10超声诊断仪,阴道探头频率为5～9 MHz;测量妊娠组织胎心搏动及CSP瘢痕肌层厚度。选择3D-Glassbody能量多普勒成像扫查功能,进入Vocal程序,对妊娠组织区域进行血管指数(VI)、血流指数(FI)及血管血流指数(VFI)测量,见图1。启动3D static程序,子宫矢状面确定妊娠组织植入的起止点,在冠状面勾画病灶范围,自动得出植入面积,见图2。随后激活Volume analysis模块,以子宫矢状面显示妊娠组织植入的最大切面为基础切面,分别向两侧每间隔2 mm提取矢状切面图片并勾画植入范围,各平面自动叠加计算植入体积,见图3。以上参数均由同一位超声医师测量,取3次平均值。

图2 妊娠组织植入面积(图左:子宫矢状面确定妊娠组织植入的起止点;图右:冠状面勾画病灶范围,自动得出植入面积4.62 cm2)

注:A,基础切面;B～E、F～J,分别为两侧每间隔2 mm提取矢状切面勾画的植入范围,自动叠加得出植入体积3.58 cm3;病灶植入范围不包括植入起止点下方部分,因此I/II型CSP妊娠组织未植入切口瘢痕部分不计入植入体积。

1.3 研究指标收集纳入患者住院及随访资料。采集患者基本信息:年龄、体质量指数(BMI)、剖宫产次、距前次剖宫产间隔时间、停经时间、预处理前血清β-HCG值(A)。研究指标:(1)联合治疗成功率;(2)围手术期临床指标:预处理后血清β-HCG值(B)、预处理后血清β-HCG变化率(A-B)/A、MTX副作用发生率、术中出血量、手术时间、住院时间、住院费用;(3)超声指标:胎心搏动,CSP瘢痕厚度,妊娠组织区域VI、FI、VFI,妊娠组织植入面积、植入体积。

2 结果

2.1 一般资料比较4组患者在年龄、BMI、剖宫产次、距离前次剖宫产间隔、停经时间和预处理前血清β-HCG值等方面比较,差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1 4组患者一般资料比较

2.2 全身/局部应用MTX联合不同时机手术治疗成功相关指标比较4组患者治疗成功的分别有31例(77.5%)、32例(80%)、38例(95%)和39例(97.5%),4组患者治疗成功率差异有统计学意义(χ2=11.429,P=0.011)。与A组比较,C组治疗成功率升高,术中大出血发生率降低;与B组比较,D组治疗成功率升高,术中大出血发生率降低,差异有统计学意义(P均<0.05),见表2。A组和B组中共有3例患者因宫腔镜术中活动性出血保守治疗无效转为腹腔镜手术,术后2例患者发生妊娠组织残留;C组和D组中共有1例患者择期手术前晚突发下腹痛伴阴道大量流血,急诊行腹腔镜CSP妊娠物清除术+瘢痕修补术。各组患者均无子宫切除。

表2 4组患者联合治疗成功相关指标比较/例(%)

2.3 全身/局部应用MTX联合不同时机手术治疗围手术期临床指标比较D组MTX预处理后血清β-HCG值及变化率较A、 B、 C组下降, 差异均有统计学意义(P均<0.05)。MTX副作用发生率8.75%(14/160),主要为口腔溃疡、胃肠道反应、轻度骨髓抑制及轻度肝功能异常,无严重不良反应。与C组比较,A组MTX副作用发生率增高,术中出血量增加;与D组比较,B组MTX副作用发生率增高,术中出血量增加,差异具有统计学意义(P均<0.05)。与B组比较,A组的住院时间缩短,住院费用降低;与D组比较,C组的住院时间缩短,住院费用降低,差异具有统计学意义(P均<0.05),见表3。

表3 4组患者围手术期临床指标比较

2.4 全身/局部应用MTX预处理前后超声特征分析4组患者预处理前妊娠组织区域超声血流参数VI、FI、VFI,妊娠组织植入面积、植入体积,胎心搏动比例,CSP瘢痕肌层厚度比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。预处理后,与A组比较,C组妊娠组织区域VI、FI、VFI及妊娠组织植入体积均减小;与B组比较,D组妊娠组织区域VI、FI、VFI及妊娠组织植入体积均减小,差异有统计学意义(P均<0.05)。与同组预处理前比较,C、D组预处理后妊娠组织区域VI、FI、VFI及妊娠组织植入体积均减小,差异有统计学意义(P均<0.05),见表4。

表4 4组患者MTX预处理前后超声参数比较

3 讨论

我国剖宫产率逐年升高[4],由于超声诊断技术的提高和人们对剖宫产瘢痕部位妊娠意识的增强,CSP的患病率呈现上升趋势[5]。随CSP妊娠时间延长,治疗风险显著增加,故对于晚期(≥8周)CSP,国内外共识[1]及指南[2]均建议药物联合手术治疗以提高治疗成功率,减少并发症。MTX是一种叶酸还原酶抑制剂,对DNA复制、RNA转录及蛋白质合成均有抑制作用[6],主要作用于增殖活跃的细胞,如妊娠滋养细胞和胚胎细胞,因其副作用小、价格低廉及易获得性,适宜广大医院作为手术前的药物预处理。目前,MTX预处理的给药途径主要分为全身用药(肌注)和局部用药(妊娠囊内/宫颈局部注射),对于以上两种给药途径及预处理后手术治疗时机对治疗成功率的影响尚无一致的结论[7-8]。本中心前期回顾性研究结果显示,MTX预处理后1～4 d及5～7 d联合手术治疗晚期CSP的治疗效果相当,治疗成功率分别为93.94%和95.57%[9],但受回顾性研究所限,无法进一步得出最佳的联合治疗方案。因此,本研究采用前瞻性随机对照研究评估MTX不同预处理方式联合预处理后不同时机手术治疗晚期CSP的疗效,以期寻找更适宜的临床治疗方案。同时,分析MTX预处理前后的超声参数特征,进一步揭示MTX预处理对CSP的影响,为联合治疗方案的选择提供理论支持。

本研究结果显示,局部注射MTX预处理后4 d与7 d手术治疗成功率相当,分别为95%和97.5%,均高于肌注MTX组。治疗成功率差异主要体现在术中大出血情况,肌注MTX预处理后术中大出血发生率高于局部注射MTX组。结合围手术期临床指标分析,肌注MTX预处理后术中出血量及MTX副作用发生率均高于局部注射MTX,分析原因考虑为局部注射MTX,药物直接作用于妊娠组织内部及周围妊娠滋养细胞,抑制滋养细胞增殖,加速胚胎死亡[10],与肌注MTX相比,术中出血量更少,发生大量失血几率更低。此外,肌注MTX的半衰期较短,作用于妊娠组织的药物浓度降低[11],MTX经全身代谢后发生胃肠道反应、肝肾功能损伤、骨髓抑制等全身性副作用发生率较高。

本研究结果显示,局部注射MTX预处理后7 d血清β-HCG值及变化率较其他方式下降(P<0.05),结合4组患者治疗成功率的差异,无论何种MTX预处理方案,均无需等待血清HCG显著降低再行手术治疗[3]。与MTX预处理后7 d手术治疗相比,预处理后4 d手术患者的住院时间更短、住院费用更低(P均<0.05),因此,局部应用MTX预处理后4 d联合手术治疗晚期CSP是更适宜的临床治疗方案。

为探究MTX预处理对妊娠组织的影响,本研究进一步分析MTX预处理前后的超声参数特征。VI代表感兴趣区域(ROI)内单位容积的血管数目;FI代表目标容积内血流信号的平均强度,反映区域内的血流密度;VFI是VI和FI的乘积,可体现ROI内组织的血流灌注[12-13]。结果显示,局部注射MTX预处理后CSP区域超声血流参数VI、FI、VFI均低于肌注MTX组,且均较预处理前降低(P均<0.05),局部注射MTX 4 d,CSP着床区域内的血管数目减少,进而减少妊娠组织的血流灌注,从而降低术中出血量和术中大出血发生率。妊娠组织的植入面积和植入体积,反映CSP着床部位滋养细胞对局部肌层的侵犯程度,本研究发现与肌注MTX预处理相比,局部注射MTX预处理后妊娠组织的植入体积减少,且较预处理前缩小(P均<0.05)。然而,无论肌注或局部注射MTX预处理后各组植入面积均无明显变化,与刘真真等[14]的研究结果不同,其结果显示,病灶植入瘢痕面积是影响剖宫产切口瘢痕妊娠手术中出血量的独立危险因素。本研究以联合治疗成功率为主要结局指标,刘真真等[14]的研究以是否发生术中大出血为主要结局指标。植入面积为二维平面参数,而植入体积是增加了植入深度后的三维立体参数,能更全面的反映妊娠滋养细胞的植入情况。通过以上超声参数的分析,进一步揭示了MTX不同预处理方式联合不同时机手术治疗晚期CSP疗效差异的原因。

综上所述,局部应用MTX预处理后4 d联合手术治疗晚期CSP治疗成功率高、术中出血少、MTX副作用发生率低、住院时间短、住院费用低,是较适宜的联合治疗方案。同时,此方案可降低妊娠组织区域VI、FI、VFI及妊娠组织植入体积,为探究MTX预处理对CSP的影响提供了一定的理论依据。