Bimekizumab 治疗中/重度斑块状银屑病的疗效与安全性的系统评价

魏 恂，高 珊 （.德阳市人民医院药剂科, 四川 德阳 68000；.成都市第二人民医院药剂科, 四川 成都 60000）

银屑病，俗称牛皮藓，是一种由多种因素造成自身免疫应答紊乱的慢性炎症性皮肤病[1]。该病在欧美国家的发病率在1%～3%，在中国的发病率为0.5%[2]。目前，银屑病的发病机制尚不清楚，普遍认为与遗传、环境和免疫等因素有关[3]。银屑病发病病程长，难以治愈且易复发。根据发病特征可分为多种类型，其中，以斑块状银屑病最为常见[4]。临床常用生物制剂治疗银屑病，具有起效快和疗效更优的特点。近年来，用于治疗银屑病的生物制剂包括有TNF-α 抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-17 抑制剂和IL-23 抑制剂。代表药物有阿达木单抗（adalimumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）以及司库奇尤单抗（secukinumab）等[5-6]。这些药物疗效确切，但有对部分患者无效或者长期使用容易出现耐受的问题[7]。bimekizumab（bim）是优时比制药为克服上述问题开发的第一个针对IL-17A 和IL-17F 的双重抑制剂，2021 年8 月在获欧盟批准上市。多项临床研究显示，bim 治疗银屑病有良好疗效，但国内外没有关于bim 治疗斑块状银屑病的循证医学证据，同时探索bim 与已经上市的一些药物的疗效对比差异，笔者期望通过系统评价bim 治疗中重度斑块状银屑病的疗效与安全性，为临床使用bim 提供更多证据与依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(RCT)，中英文不限。

1.1.2 研究对象

临床被诊断为中、重度斑块状银屑病的18 岁以上（含18 岁）患者[4]，患病时间≥6 个月，严重程度指数（PASI）评分≥12，银屑病累及体表面积（BSA）≥10%，研究者总体评估评分（IGA）评分≥3。

1.1.3 干预措施

试验组采用bim，对照组采用安慰剂或其他药物治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：第12 周或者16 周患者经治疗后PASI 90 和PASI 100 的患者例数；次要结局指标：第12 周或者16 周IGA 达0 或1 的患者例数；安全性指标：第12 周或者16 周试验组和对照组患者发生的不良事件。

1.1.5 排除标准

非RCT 试验；研究对象为非斑块状银屑病的患者；未提供相关的结局指标。

1.2 检索策略

在 Cochrane Library、Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、知网、万方、维普、CBM 等数据库检索符合标准的文献并手工检索纳入研究的参考文献，检索截止时间为2022 年1 月30 日，语种仅限中英文。英文以bimekizumab、Psoriasis、randomized controlled trial。中文以bimekizumab、银屑病、随机对照试验为检索词。

1.3 文献筛选和数据提取

由两位研究者分别对纳入的研究进行题目、摘要阅读，根据纳入和排除标准筛选文献，若有分歧再由第3 位评价者来判定。提取内容包括第一作者、发表年份、研究对象例数、干预措施、研究对象年龄、体重、结局指标等信息。

1.4 质量评价

两位研究者独自采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 提供的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价，从随机分配的产生方法、分配隐藏、双盲、结果数据是否完整、是否存在选择性报道及其他可能的偏倚来源等方面进行评价[8]。

1.5 统计方法

采用RevMan 5.3 软件对纳入研究进行系统评价，二分类变量采用风险比(RR)或优势比（OR）表示效应量，连续性变量则采用加权均数差（WMD）表示，用95%可信区间（95%CI）进行区间估计。研究间的异质性用P值和I2检验评价，若P＜0.05，I2＞50% ，表明研究间具有异质性，分析异质性的可能来源，采用随机效应模型。若P＞0.05，I2＜50%，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本特征

根据检索策略共检索到257 篇文献，阅读标题和摘要剔除重复文献后得到得到87 篇文献，阅读全文后，根据纳入和排除标准最后得到5 篇文献[9-13]，其中一篇文献报道了安慰剂和阳性药物两种对照组，按两项试验处理。因此，最终纳入5 篇文献，6 项研究，一共2 308 例患者，且6 项研究均为RCT，发表语种均为英文，所有纳入研究的基线特征基本相似，文献筛选流程见图1，纳入的文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

纳入的5[9-13]篇文献，6 项研究均报道随机方法是由交互式语音应答系统产生，所有研究都为双盲，结果完整，3 项研究未进行选择性报道和所有研究的其他偏倚风险均不清楚，纳入的研究的具体质量评价见表2，偏倚风险评价见图2、图3。

表1 纳入研究的基本特点

表2 纳入研究质量评价表

图2 偏倚风险条形图

2.3 系统评价结果

2.3.1 bim 与阳性药物和安慰剂对照达到PASI 90 的患者比例meta 分析结果

6 项试验[9-13]均报道了PASI 90，其中3 项研究[10-11,13]均是bim 与安慰剂比较，另外3 项研究[9-10,12]比较的是bim 与阳性药物对PASI 90 的作用。因此，将6 项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim 与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性(P=0.28)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim 组达到PASI 90 的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=32.08，95%CI [14.12，72.88]，P＜0.000 01）。在bim 与阳性药物对照中，各研究间异质性存在统计学异质性(P＜0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim 组达到PASI 90 的患者比例多于阳性药物对照组，差异具有统计学意义（风险比=1.52，95%CI [1.06，2.19]，P=0.02），见图4、5 和表3。

2.3.2 bim 与阳性药物和安慰剂对照达到PASI 100 的患者比例meta 分析结果

图3 偏倚风险图

6 项试验[9-13]均报道了PASI 100，将6 项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim 与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性(P=0.93)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim 组达到PASI 100 的患者比例多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=67.62，95%CI [16.43，278.28]，P＜0.000 01）。在bim 与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性(P＜0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim 组达到PASI 100 的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=2.11，95%CI[1.22，3.66]，P=0.008），具体见表3。

2.3.3 bim 与阳性药物和安慰剂对照达到IGA 评分0 或者1 患者比例meta 分析结果

6 项试验[9-13]均报道了IGA 评分结果，将6 项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim 与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性(P=0.30)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim 组达到IGA 评分0或者1 的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=24.19，95%CI [11.39，51.37]，P＜0.000 01）。在bim 与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性(P＜0.05)，与阳性药物对比，bim 组达到IGA评分0 或者1 的患者比例相当，差异无统计学意义（P=0.05），见表3。

图4 Bim 与安慰剂对照的PASI 90 的森林图

图5 Bim 与阳性药物对照的PASI 90 的森林图

表3 有效性结局指标系统评价

2.4 安全性指标系统评价结果

2.4.1 不良事件发生率

6 项试验[9-13]均报道了不良事件发生例数，将6 项研究按照对照组的不同分为两组，分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性(P=0.75，0.31)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂对照，bim 组不良事件发生率多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=1.38，95%CI [1.17，1.64]，P=0.000 2）。而阳性药物组与bim 比较差异无统计学意义（P=0.06），见表4。

2.4.2 严重不良事件发生率

6 项试验[9-13]均报道了严重不良事件发生例数，将6 项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性(P=0.90，0.61)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对比，bim 组严重不良事件发生率差异均无统计学意义（P=0.38，0.32），见表4。

2.4.3 上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎

6 项试验[9-13]报道了上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎，将6 项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性(P＞0.05)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对照，上呼吸道感染和鼻咽炎差异均无统计学意义（P＞0.05）。但是bim 组的口腔念珠菌感染的发生率多于安慰剂组，也多于阳性药物组（与安慰剂对比：风险比=11.34，95%CI [2.11，60.86]，P=0.005）,与阳性药物对比：风险比=8.73，95%CI [4.80，15.84]，P＜0.000 01），见表4。

2.5 敏感性分析

对bim 与阳性药物对照的有效性指标（异质性较大）进行敏感性分析，去除Lebwohl[12]研究，结果变化见表5，IGA 评分0 或1 的患者比例有所改变，由与对照组相比无统计学差异变为优于对照组，其他结果无变化（试验组优于对照组），去除权重大的研究并未改变系统评价得到的结论。

3 讨论

银屑病作为一种系统性免疫炎症皮肤疾病，机制不明，难以治愈。银屑病发生过程中T 细胞过度活化，其中，Th17 细胞可特异性表达IL-17A 和IL-17F 引起炎症反应，bim 可同时作用与IL-17A 和IL-17F，发挥抗炎作用抑制银屑病的发展[14]。bim 作为首个双重靶点抑制剂，临床研究中展现了良好的疗效和安全性。为了进一步分析bim 的疗效，本次研究对bim 的临床研究进行系统评价。结果显示，经过治疗后，bim 组达到PASI 90，PASI 100 和IGA 评分达到0 或1 的患者比例均多于安慰剂组，提示bim 对中重度的斑块状银屑病的疗效远优于安慰剂，疗效确切。同时与阳性药物对比，bim 组达到PASI 90，PASI 100 的患者多于对照组，IGA 评分达到0 或1 的患者比例则无统计学差异，提示bim 治疗中重度斑块状银屑病的疗效优于阿达木单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗。出现此结果的可能原因，阿达木单抗通过作用于TNF 发挥作用[15]，乌司奴单抗通过抑制IL-12/23[16]，司库奇尤单抗通过抑制IL-17A 发挥作用[17]，bim 则是通过抑制双靶点IL-17A 和IL-17F 发挥作用，这种双靶点作用机制使得bim 表现出更为强大的疗效，但系统评价结果中的IGA 评分达到0 或1 的患者比例仅显示疗效相当，因此还需更多的与阳性药物对比的临床试验来证实结论。值得注意的是，在进行系统评价过程中，研究的异质性较高，可能与3 项研究分别使用乌司奴单抗、阿达木单抗和司库奇尤单抗作为阳性对照有关，将异质性高的指标进行敏感性分析，试验组IGA 评分达到0 或1 的患者比例优于阳性药物组，但并未改变本次系统评价得到的结论。

表4 安全性分析结局指标

表5 敏感性分析

安全性方面结果显示，bim 的总不良反应事件的发生率多于安慰剂，与阳性药物相当。在严重不良反应事件发生率上，bim 与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。在导致上呼吸道感染和鼻咽炎方面，bim 与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。但在导致口腔念珠菌感染方面，bim 的发生率高于安慰剂组，也高于阳性药物对照组，提示bim 的安全性良好，但口腔念珠菌感染率较高。有研究显示针对IL-17 靶点的生物制剂会导致口腔念珠菌的感染率提高[18]，而bim 正是通过双重抑制IL-17 发挥作用，其口腔念珠菌感染率确实相较于其他药物也有所提高，侧面印证本次研究结果。有综述认为IL-17 的拮抗剂在严格监测下使用还是较为安全，严重不良反应罕见[19]。针对bim 引起的念珠菌感染，使用过程中定期监测念珠菌发生的口腔感染，一般不良反应轻微，也可进行抗念珠菌治疗来保障患者的用药安全。

本研究的局限性：①纳入文献的语种限定为中文和英文，可能存在发表偏倚。②本次纳入的与阳性药物对照的研究不多，还需更多大样本，多中心的临床研究来进一步证实本次研究得到的结论。

综上所述，bim 在治疗中重度斑块状银屑病的疗效显著，不良反应轻微可耐受，但临床使用过程中要注意口腔念珠菌的感染。