低分子肝素对结直肠癌患者术后静脉血栓栓塞的治疗效果观察

史敬东，王鹏辉，齐 中，汪 岩

1 首都医科大学附属北京天坛医院普通外科，北京 100070

2 首都医科大学附属北京天坛医院血管外科，北京 100070

中国结直肠癌的发病率和病死率均呈逐年升高的趋势[1-2]。手术是治疗结直肠癌的一种主要方式，能够有效切除肿瘤病灶，延长患者的生存期[3-4]，但手术属于有创性治疗，在术中切除肿瘤组织的过程中无法避免地会对腹部肿瘤周围组织、血管造成损伤。研究发现，结直肠癌手术与其他腹部手术一样，术后易发生下肢静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）[5]。VTE若未被及时发现并给予有效治疗，血栓可能会通过血液循环系统进入肺部，诱发急性肺栓塞、呼吸衰竭而导致患者死亡[7-8]。研究发现，结直肠癌患者术后发生VTE 通常与恶性肿瘤诱导的大量细胞异常凋亡、免疫应答异常、炎性反应等多种因素有关[6]。另外，术中出血可使患者出现一过性凝血应激反应，形成术后血液高凝状态，从而使VTE的发生风险升高[7]。目前，临床上关于结直肠癌术后VTE 的治疗方案较多[8]。本研究观察了低分子肝素对结直肠癌患者术后VTE的治疗效果，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2023年1月于首都医科大学附属北京天坛医院收治的结直肠癌术后发生VTE的患者的临床资料。诊断标准：结直肠癌依据《结肠与直肠外科学》[9]进行诊断；VTE依据《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准（2015年修订稿）》[10]进行诊断。纳入标准：（1）经手术病理确诊为结直肠癌；（2）术前凝血功能正常；（3）术后发生下肢VTE；（4）年龄≥18岁；（5）常规组患者术后有出血的风险，存在抗凝治疗禁忌证；（6）相关临床资料完整。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）有抗凝、抗血小板药物长期应用史；（3）结直肠癌术后转院；（4）对于涉及的药物过敏；（5）术后存在活动性出血或有出血倾向。根据纳入、排除标准，最终共纳入72例VTE患者，根据治疗方法的不同将患者分为常规组（接受常规治疗）和观察组（在常规治疗的基础上接受低分子肝素治疗），每组36例。常规组中，男性20例，女性16例；年龄42～73岁，平均（58.21±6.37）岁；病灶直径2.65～4.12 cm，平均（3.52±0.39）cm；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期8例；血栓位置：肌间静脉25例，下腔静脉4例，股总静脉3例，胫前静脉2例，胫后静脉2例；有吸烟史10例；相关合并疾病：高血压7例，糖尿病3例，高脂血症1例。观察组中，男性21例，女性15例；年龄48～75岁，平均（58.72±6.65）岁；病灶直径2.59～4.31 cm，平均（3.54±0.37）cm；TNM 分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期10例；血栓位置：肌间静脉27例，下腔静脉5例，股总静脉2例，胫前静脉1例，胫后静脉1例；有吸烟史11例；相关合并疾病：高血压6例，糖尿病4例，高脂血症2例。两组患者的性别、年龄、病灶直径等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规组

从确诊为VTE的当日开始对两组患者进行常规治疗，包括穿戴弹力袜、下肢抬高等，下肢抬高与床面呈30°，对下肢进行适度的被动活动，每次活动15 min，每日活动最少2次，在活动的过程中应注意避免升高腹压或触碰手术伤口，连续治疗14 d。

1.2.2 观察组

在进行常规治疗的同时皮下注射那屈肝素钙注射液，每次0.4 ml，每天1次，14 d为1个疗程，用药期间注意观察出血征象。

1.3 观察指标

（1）比较两组患者的手术相关指标，包括手术时间、术中出血量、下床活动时间、总住院时间。（2）比较两组患者治疗前（确诊VTE时）、治疗后（治疗14 d后）的凝血功能指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。使用全自动凝血功能分析仪检测PT、APTT；采集全部患者治疗前后空腹肘静脉血样3 ml，使用离心机按3000 r/min的速度离心15 min，离心半径为12.5 cm，分离血浆后备用，采用免疫透射比浊法检测FIB水平，采用酶联免疫吸附法检测D-D水平。（3）比较两组患者治疗前（确诊VTE时）、治疗后（治疗14 d后）下肢静脉系统（股总静脉、股深静脉、股浅静脉、胫后静脉、胫前静脉）的平均血流速度，采用彩色超声诊断仪进行检查，患者分别取仰卧位和俯卧位，使用超声探头扫查双下肢静脉系统。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用K-S法检验计量资料的分布状态，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布的资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术相关指标的比较

两组患者的手术时间、术中出血量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的下床活动时间、总住院时间均明显短于常规组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者手术相关指标的比较（±s）

表1 两组患者手术相关指标的比较（±s）

组别 手术时间（min）术中出血量（ml）下床活动时间（d）总住院时间（d）常规组（n=36）134.96±12.71 150.47±15.92 3.64±0.37 10.98±1.17观察组（n=36）135.13±12.89 152.08±16.11 3.01±0.35 7.05±0.72 t值 0.056 0.427 7.422 17.164 P值 0.955 0.671 ＜0.01 ＜0.01

2.2 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的各项凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的PT、APTT 均长于本组治疗前，FIB、D-D 水平均低于本组治疗前，且观察组患者的PT、APTT均长于常规组患者，FIB、D-D 水平均低于常规组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与常规组治疗后比较，bP＜0.05

指标 时间 观察组（n=36） 常规组（n=36）PT（s） 治疗前 11.89±1.11 11.92±1.13治疗后 13.98±1.38a b 12.21±1.24a APTT（s） 治疗前 28.59±1.79 28.62±1.82治疗后 34.96±3.51a b 32.43±1.93a FIB（g/L） 治疗前 2.91±0.38 2.89±0.37治疗后 1.18±0.27a b 2.32±0.31a D-D（mg/L） 治疗前 7.84±0.53 7.81±0.52治疗后 4.56±0.61a b 6.26±0.34a

2.3 下肢静脉系统平均血流速度的比较

治疗前，两组患者下肢各静脉的平均血流速度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者股总静脉、股深静脉、股浅静脉、胫后静脉、胫前静脉的平均血流速度均快于本组治疗前，且观察组患者股总静脉、股深静脉、股浅静脉、胫后静脉、胫前静脉的平均血流速度均快于常规组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者下肢静脉系统平均血流速度的比较（cm/s，±s）

表3 治疗前后两组患者下肢静脉系统平均血流速度的比较（cm/s，±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与常规组治疗后比较，bP＜0.05

静脉 时间 观察组（n=36） 常规组（n=36）股总静脉 治疗前 19.11±0.18 19.13±0.19治疗后 26.21±0.16a b 23.26±0.17a股深静脉 治疗前 15.23±0.53 15.26±0.54治疗后 19.34±0.74a b 17.13±0.71a股浅静脉 治疗前 15.11±0.33 15.13±0.35治疗后 19.27±0.67a b 17.26±0.56a胫后静脉 治疗前 10.09±0.15 10.11±0.17治疗后 18.26±0.21a b 15.92±0.16a胫前静脉 治疗前 3.74±0.14 3.76±0.13治疗后 4.87±0.11a b 4.11±0.16a

3 讨论

结直肠癌的恶性程度通常较高，手术虽然能够直接切除肿瘤病灶，但容易导致下肢血液循环系统受到影响[11-15]。VTE是结直肠癌术后的常见并发症，主要发生于下肢深静脉系统，通过影像学检查可明确诊断。结肠癌术后VTE的诱因较为复杂，其发生、发展过程中释放的大量炎性因子及其诱发的免疫应激反应等均可导致VTE的发生风险升高。在结直肠癌手术过程中，肿瘤局部组织受损所导致的血管损伤及术中出血均可促使机体应激性释放大量凝血因子，使血液呈高凝状态，以拮抗手术出血，但血液高凝状态易诱发血栓形成。患者于全身麻醉下进行结直肠癌手术，麻醉药物可诱发患者的血流动力学发生较大波动，易对其动静脉血管内皮组织造成刺激而诱发血栓。结直肠癌患者术后需要卧床休养，下肢长时间平放可导致静脉血液回流速度减慢，加之恶性肿瘤与手术损伤造成血液内大量的凝血因子与炎性因子释放等各种因素的综合作用，导致VTE的发生风险升高。

为了提高手术安全性，降低术后VTE的发生风险，应该于结肠癌术后进行VTE 筛查和及时、有效的治疗。为了提高对结直肠癌术后VTE的治疗效果，本研究对观察组患者在常规治疗的同时应用了低分子肝素进行治疗。肝素是一种常用的抗凝药物，其抗凝效果得到广泛认可，但其易对血小板造成较大的影响，使血小板减少，导致其安全性欠佳。为了提高肝素治疗的安全性，将普通肝素经亚硝酸分解、浓集、纯化处理后获得了低分子肝素。低分子肝素可促使血管内皮细胞大量合成纤溶酶原活化物和组织因子凝血途径抑制物[16-17]，并且低分子肝素不会中和血小板Ⅳ因子，因此，对于血小板的凝聚功能不会产生不良影响。另外，低分子肝素能够间接溶解已经形成的血栓，并对凝血系统、纤溶系统的干扰微小，应用安全性高。由于低分子肝素可活化并释放脂蛋白脂肪酶，水解乳糜微粒态甘油三酯和极低密度脂蛋白，因此其能够降低血脂，减少因血液中脂质积聚而引发血栓的概率。目前，低分子肝素在多种血栓相关性疾病的治疗中得到广泛应用[18]。

本研究结果显示，在手术时间、术中出血量处于同一基线水平的前提下，观察组患者的术后下床活动时间更早，总住院时间更短，凝血功能、血液流变学进一步改善，下肢静脉系统平均血流速度更快，提示低分子肝素具有促进患者术后恢复的作用，治疗效果较好。

综上所述，低分子肝素治疗有利于改善结直肠癌术后VTE患者的凝血功能，从而促进患者下肢静脉系统血流速度的恢复，同时对于已经形成的血栓具有较好的分解作用，能够缩短患肢恢复时间，从而缩短术后总住院时间，促进患者术后恢复。