运动激活体液免疫减缓甲基苯丙胺成瘾者负性情绪的作用机制

鲁春霞，东伟新，郭 吟，龙佳怡，郑 澜

毒品滥用已经成为全球公共卫生问题，严重影响人类的生活及安全秩序维护（Kohno et al.，2020）。联合国毒品和犯罪问题办公室发布的报告指出，苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-type stimulants，ATS）已成为继大麻之后世界第二大滥用毒品（UNODC，2020），ATS 类药物大多以甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）为主。截至2021 年底，中国有吸毒人员148.6 万名，滥用METH 人员高达79.3 万名，占总人数的53.4%（国家禁毒委员会办公室，2022）。据研究统计，METH 成瘾者有70%以上患有不同程度的心理障碍（Xie et al.，2005），这也是METH 成瘾戒断后高复吸率的主要原因（Darke et al.，2008）。研究表明，METH 直接作用于中枢神经免疫系统，可以抑制和调节免疫功能，导致免疫功能障碍（Loftis et al.，2014）。METH 成瘾者免疫功能受损与其体内的体液免疫指标紊乱有关（Cabral，2006）。免疫功能异常导致来源于外周的免疫细胞、细胞因子等通过多种机制影响中枢神经系统，诱发抑郁、焦虑等负性情绪（Mutumba et al.，2021）。近年来，运动作为一种绿色健康的干预手段逐渐应用于ATS 类药物依赖者的强制隔离戒毒过程（冯俊鹏 等，2019）。运动可引起机体IgG、IgA、IgM水平提高，改善人体免疫功能（Pedersen，2000），降低药物依赖人群对药物的渴求程度，有效改善患者戒断后的一系列症状，缓解患者负性情绪，提高其认知功能和学习能力（龚丹 等，2019）。但鲜见关于METH 成瘾者的成瘾程度与体液免疫、心理健康水平之间的关联研究，以及运动激活体液免疫提高心理健康水平的作用机制研究。因此，本研究旨在建立心理、成瘾、体液免疫关系的结构方程模型，揭示三者之间的联系，并通过实验法分析运动的作用机制。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 样本量计算

以抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）得分作为主要效应指标。庄淑梅（2013）研究发现，规律有氧运动后毒品成瘾者的SDS 得分为46.56±7.62，而健康教育对照组患者的SDS 得分为55.12±9.10。根据以上结果，采用G*Power 3.1.9.2 软件计算运动改善抑郁水平的效应值为1.019。据此，Power 值取0.95，α取0.05，效应值取1.02，估算得到每组样本至少27 例。考虑30%的失访率，得到每组需要样本35 例。考虑到戒毒常规管理对研究对象抑郁水平的影响，本研究样本分为抑郁运动组（depression exercised，DE）、抑郁不运动组（depression no exercised，DN）和无抑郁对照组（no depression no exercised，NDNE），总样本量约为105 例。

1.1.2 纳入标准

1）METH 药物成瘾者；2）25～35 周岁男性；3）完成生理脱毒阶段，且刚进入体能康复阶段；4）近3 个月内未服用抗抑郁或抗炎性药物；5）无既往精神病史，无幻觉、妄想、思维障碍等精神症状，无心脑血管、传染性、造血或内分泌系统、代谢性、运动禁忌症等，能够正常参加运动；6）无除尼古丁或酒精以外其他药物滥用史；7）自愿加入，保证3 个月内能够全程在戒毒所参与实验。

1.1.3 样本基本情况

按整体分层抽样方法，于2017 年6 月10 日—2018 年2 月14 日，从湖南省白泥湖强制隔离戒毒所抽取符合纳入标准的105 例男性METH 成瘾者为研究对象，按照是否抑郁和运动分为3 组，其中DE 组36 人、DN 组34 人、NDNE组35 人。运动干预后，由于受伤和生病丢失样本8 例，最终样本量为：DE 组34 人、DN 组31 人、NDNE 组32 人，纳入统计的人数为97 人。3 组患者基本信息无显著差异（P＞0.05）；NDNE 组吸毒量、吸毒累积时间显著低于DE组和DN 组（P＜0.05），DE 组和DN 组差异无统计学意义（P＞0.05；表1）。

表1 3组样本基本信息比较Table 1 Basic Information Comparison of the Three Groups

1.2 测量指标与工具

1.2.1 成瘾程度测量

采用Lievaart 等（2015）修订的毒品渴求问卷（desires for drug questionnaire，DDQ）测量被试即时对药物的成瘾程度。该量表共13 个题目，包括用药渴求和意向（desire and intention）、负强化（negative reinforcement）和用药控制（control）3 个维度。用药渴求和意向、负强化分数越高，表示对药物的成瘾程度越高；用药控制分数越高，说明被试对毒品的控制能力越好。

运用SPSS 22.0 和AMOS 21.0 软件对测量模型进行信效度检验，平均方差提取量（average variance extracted，AⅤE）的计算公式为：AVE=（∑λ2）/n；组合信度（composite reliability，CR）的计算公式为：CR=（∑λ）2/［（∑λ）2＋∑δ］。KMO=0.904，Bartlett’s 球形检验结果显著（P＜0.001），表明数据适合进行因子分析。因子分析结果显示，DDQ 量表3个维度的Cronbach’sα和CR均大于0.7，AVE均大于0.5（表2），说明量表具有较好的内部一致性和收敛效度。

表2 毒品渴求问卷信效度分析Table 2 Reliability and Validity Analysis of Desires for Drug Questionnaire

AMOS 基本适配度分析结果显示：1）误差变异e1～e13 皆为正数；2）所有误差变异的临界比介于9.311～17.932（P＜0.001）；3）非标准化系数标准误（standard error，SE）介于0.042～0.047，可以接受；4）潜在变量与其测量指标之因素负荷量介于0.753～0.786，符合因素负荷量大于0.50、小于0.95 的标准（表3）。整体适切度分析结果显示，χ2=80.526，df=62，χ2/df=1.299＜3，P=0.057＞0.05，RMSEA=0.019＜0.05，GFI=0.986，AGFI=0.980，NFI=0.985，IFI=0.997，TLI=0.996，CFI=0.997，均大于0.9，模型拟合较好。

表3 问卷适配度Table 3 Questionnaire Fitness Degree

1.2.2 心理健康评定

心理健康指标的测量工具包含心理症状自评量表（symptom checklist 90，SCL-90）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和SDS。SCL-90 采用王征宇等（1984a）修订的量表，该量表在本研究中Cronbach’α=0.887，KMO=0.913。SDS 采用Zung 等（1965）编制的量表，该量表在本研究中Cronbach’α=0.814，KMO=0.921。SAS 采用王征宇等（1984b）修订的量表，该量表在本研究中Cronbach’α=0.856，KMO=0.927。

1.2.3 体液免疫指标检测

收集被试晨起空腹肘静脉血20 mL，静置至凝固后离心取血清，加100 uL 稀释好的各倍比浓度样本于反应孔中，加样时将样品加于酶标板底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。将酶标板覆膜并置于37 ℃的水浴箱中孵育60 min。加入酶结合物50 uL，用封板纸封板，振荡10 s，孵育30 min。反复清洗5 次，每次30 s，甩干，立即加入显色剂A、B 各50 uL，振荡10 s，孵育30 min。加入终止液50 uL，振荡10 s，使之充分混匀。采用雷勃WellscanMK3酶标仪读取各孔吸光值，测定波长为450 nm，校正波长为630 nm。测定在加终止液后15 min 内进行，通过标准曲线计算样品中IgA、IgG、IgM 和补体C3、C4 含量，检测过程均严格按照试剂盒操作，全部标本一次检测完成。细胞分离液购于中国医学科学院生物工程医学研究所，酶联免疫试剂盒购自美国RD 公司。

1.3 运动干预方案

现有运动康复方案大多根据美国运动医学会（American College of Sports Medicine，ACSM）推荐制定，并未考虑药物滥用群体的特殊性和戒毒康复机制的复杂性，以及在不同戒毒阶段的运动类型、运动强度、运动频率、运动时间和运动量的差异性。因此，搜集近10 年国内外运动干预药物成瘾者实验的锻炼方案（表4），为制定运动干预方案提供理论依据。

根据ACSM 建议（Pate et al.，1995）和前人研究，主要采用40%～80%HRmax运动强度进行有氧运动联合抗阻训练。此外，退出率是很多学者被迫缩短干预时间的原因之一，现有研究的运动干预时间大多维持在2～3 个月。因此，由专业教师指导DE 组进行为期12 周的运动干预（图1），其中适应阶段（1～2 周）运动强度为40%～60%HRmax，缓解阶段（3～8 周）为57%～64%HRmax，提高阶段（9～12 周）为65%～80%HRmax；DN 组和NDNE 组均只接受常规戒毒治疗及护理。

采用Polar team pro 监控被试运动强度。Polar team pro利用传输带采集被试心脏电波，通过连接传感器和平板电脑同步训练数据，实时监测心率，以确保达到运动目的，并提供数据化的锻炼结果。

1.4 统计方法

使用SPSS 22.0 进行描述性统计、Pearson 或Spearman相关性分析、重复测量方差分析等；使用AMOS 21.0 构建结构方程模型，检验运动干预对成瘾程度、心理指标以及体液免疫指标的影响。计量资料采用平均值±标准差（M±SD）表示，显著性水平设置为P＜0.05，P＜0.01。

1.5 伦理委员会审批

本研究已获得湖南师范大学生物医学伦理委员会的伦理许可［批件号：2016（2010）］，并遵照临床实验伦理要求完成研究。向被试解释研究的目的和方法，告知研究的具体流程及研究过程中可能遇到的风险，并告知对个人信息将严格保密。被试自愿签署知情同意书，在研究过程中可随时退出。

2 结果

2.1 体液免疫与心理健康的相关性分析

IgA 与SCL-90、SAS、SDS 之间存在负相关关系（P＜0.05）；IgG 与SCL-90、SAS、SDS 之间存在负相关关系（P＜0.01）；IgM 与SAS（P＜0.05）及SDS（P＜0.001）之间存在负相关关系（表5）。

表5 体液免疫与心理健康指标相关性分析Table 5 Analysis of the Correlation between Humoral Immunity and Mental Health Indicators

2.2 体液免疫与成瘾程度的相关性分析

IgA（P＜0.05）、IgG（P＜0.01）、IgM 表达（P＜0.01）均与用药渴求和意向之间存在负相关关系，IgA（P＜0.05）和IgM 表达（P＜0.001）与负强化之间存在负相关关系，IgA（P＜0.05）和IgM 表达（P＜0.01）与用药控制之间存在正相关关系；C3 与用药渴求和意向之间均存在正相关关系（P＜0.05；表6）。随着METH 成瘾程度的增加，机体体液免疫指标表达水平出现下降趋势，体液免疫机能下降。

2.3 METH 成瘾者成瘾程度、心理健康与体液免疫关系的路径分析

成瘾程度、心理健康和体液免疫的结构方程模型（图2）拟合良好，χ2/df=1.490＜3；IFI=0.956，TLI=0.947，CFI=0.955，均大于0.9；RMSEA=0.069＜0.08，结构方程模型的路径分析结果显示，用药渴求和意向、负强化、用药控制对体液免疫水平均有显著影响；负强化、用药控制对SCL-90、SAS、SDS 均有显著影响；体液免疫对SCL-90 和SDS 均有显著影响。用药渴求和意向、负强化、用药控制通过体液免疫间接影响心理健康水平，三者关系有6 条路径：1）用药渴求和意向→体液免疫→SCL-90；2）负强化→体液免疫→SCL-90；3）用药控制→体液免疫→SCL-90；4）用药渴求和意向→体液免疫→SDS；5）负强化→体液免疫→SDS；6）用药控制→体液免疫→SDS。综上，METH 成瘾者成瘾程度直接影响心理健康水平，还可以通过体液免疫间接影响心理健康症状和自评抑郁水平（表7，图2）。

图2 成瘾程度、心理健康与体液免疫关系结构方程模型Figure 2. Model of Addiction Degree， Mental Health and Humoral Immunity

表7 心理健康—成瘾—体液免疫关系路径分析Table 7 Pathath Analysis of Mental Health-Addiction-Humoral Immunity Relationship

2.4 运动对成瘾程度的干预效果

1）不同组别的用药渴求和意向、负强化差异显著（P＜0.001），运动前后得分差异显著（P＜0.01），时间和组别不存在交互作用（表8）。运动干预前，NDNE 组用药渴求和意向、负强化得分显著低于DE 组和DN 组（P＜0.01），DE组和DN 组无显著差异。运动干预后，DN 组和NDNE 组均无显著变化，DE 组显著降低（P＜0.01）；DE 组显著低于DN 组（P＜0.01），DN 组显著高于NDNE 组（P＜0.01）。2）用药控制的时间、组别主效应显著（P＜0.01），且存在交互作用（P＜0.05）。运动干预前，NDNE 组显著高于DE组和DN 组（P＜0.01），DE 组和DN 组无显著差异。运动干预后，DN 组和NDNE 组无显著变化，DE 组显著升高（P＜0.01）；DE 组显著高于DN 组（P＜0.01），DN 组显著低于NDNE 组（P＜0.01）。

表8 运动干预对成瘾程度的影响Table 8 Effect of Exercise Intervention on Addiction Degree

2.5 运动对心理健康的影响

不同组别SCL-90 总分、SAS、SDS 得分差异显著，运动前后SAS、SDS 得分差异显著，3 个量表得分的组别和时间交互作用显著（P＜0.01；表9）。运动干预前，NDNE组SCL-90 总分、SAS、SDS 得分显著低于DE 组和DN 组（P＜0.01），DE 组和DN 组无显著差异。运动干预后，DN组和NDNE 组无显著变化；DE 组显著降低（P＜0.01），DE组显著低于DN 组（P＜0.01），DN 组显著高于NDNE 组（P＜0.01）。

表9 运动干预对心理健康指标的影响Table 9 Effect of Exercise Intervention on Mental Health Indicators

2.6 运动对体液免疫的影响

1）不同组别的IgA 表达水平无显著差异，运动前后差异显著（P＜0.01），组别和时间不存在交互作用（表10）。运动干预前，3 组IgA 表达水平无显著差异。运动干预后，DN 组和NDNE 组无显著变化，DE 组显著升高（P＜0.05）；DE 组显著高于DN 组（P＜0.05）。2）不同组别的IgG 表达水平差异显著（P＜0.01），运动前后差异显著（P＜0.05），组别和时间不存在交互作用。运动干预前，NDNE 组IgG 表达显著高于DE 组和DN 组（P＜0.05），DE组和DN 组无显著差异。运动干预后，DN 组和NDNE 组无显著变化，DE 组显著升高（P＜0.05）；DE 组显著高于DN 组（P＜0.05），DN 组显著低于NDNE 组（P＜0.01）。3）IgM、C3、C4 的组别和时间主效应不显著。

表10 运动干预对体液免疫的影响Table 10 Effect of Exercise Intervention on Humoral Immunity

3 讨论

METH 属于单胺类物质，具有较高的脂溶性，容易通过血-脑屏障进入中枢神经系统，抑制脂多糖刺激的B淋巴细胞增殖活性，使机体B 淋巴细胞活性降低，从而导致毒品成瘾者体液免疫功能低下（Harms et al.，2012）。Brown（1974）认为毒品成瘾者体液免疫功能受损，机体IgM 升高，IgG 部分增高，IgA 变化不显著，与毒品半抗原物质诱导机体免疫系统产生免疫应答相关。但也有研究指出METH 成瘾者外周血中IgA、IgM 水平显著降低（蒋富贵 等，2017）。体外建立实验动物模型发现，IgA、IgM水平降低的原因与METH 可降低小鼠脾淋巴细胞空斑形成细胞数和对胸腺依赖性抗 原（thymus dependent antigen， TD-Ag）的抗体生成相关（Bosch et al.，2015）。METH成瘾者补体C3、C4 降低，提示，METH 对补体的活化产生抑制作用，从而影响毒品成瘾者的抗感染能力（Mitha et al.，2021）。

药物成瘾者普遍存在体液免疫功能低下及负性情绪，且两者与成瘾程度均具有相关性（Azzoni et al.，2020）。本研究发现，METH 成瘾者IgA、IgG、IgM 与用药渴求和意向、负强化存在显著负相关，与用药控制存在显著正相关，随着成瘾程度增加，METH 成瘾者IgA、IgG、IgM 表达降低。METH 成瘾者IgA、IgG、IgM 与SAS、SDS 得分，IgA、IgG 与SCL-90 得分呈显著负相关，表明METH 成瘾者免疫机能水平越低，心理健康水平越低。心理健康水平、成瘾程度、体液免疫的结构方程模型分析结果表明，用药渴求和意向、负强化、用药控制能够通过体液免疫间接影响心理健康症状和抑郁水平。

METH 成瘾者在强制隔离稽延期间会出现各种身体戒断症状，从而加重戒毒者的心理负担，导致情感障碍和心理问题（He et al.， 2022；Jones et al.， 2022）。目前，治疗METH 成瘾者心理健康问题最为广泛的方法主要有运动干预、心理疗法、药物治疗（Hellem et al.， 2015 ；Moszczynska， 2021）。研究结果表明，中等强度有氧联合抗阻运动可减缓METH 成瘾者抑郁、焦虑症状，有效改善心理健康水平，这与国内外研究相吻合（李松洋，2022；王东石 等，2017；张志雷，2019；Rawson et al.，2015b）。在动物实验中也发现了类似的效果，游泳运动会改善METH 戒断大鼠的焦虑和抑郁样行为（Damghani et al.， 2016）。当神经系统受到外来刺激或毒素侵袭时会出现一定紊乱，体育锻炼可以促进单胺类神经递质合成和释放（Lin et al.，2013），调节神经营养因子表达（Heyman et al.， 2012），逆转METH暴露引起的生理和神经损伤（Huang et al.，2020），达到提高心理健康水平的目的。因此，可以通过监测METH 成瘾者心理指标表达水平来判断戒毒效果，为强制隔离戒毒工作提供参考。

运动能较好地降低METH 成瘾者的毒瘾，降低复吸率（He et al.，2021；Wang et al.，2017）。本研究亦发现有氧联合抗阻运动可有效降低METH 成瘾者药物成瘾程度，提高其用药控制能力。运动通过调节体内多巴胺系统（Robison et al.，2018）、谷氨酸能系统（Lynch et al.，2017）、内源性大麻系统（Brellenthin et al.，2016）和内啡肽系统（Hoffmann et al.，1990）等神经递质系统及细胞内信号的变化，改善神经递质、氧化应激水平、血-脑屏障以及缓解METH 造成的神经改变，进而提高用药控制能力，降低对药物的渴求度，最终有利于预防复吸。

适度运动可以提高METH 成瘾者免疫机能（He et al.，2021；Heidarianpour et al.，2016）。本研究发现，12 周有氧联合抗阻运动后，组别和时间对IgA、IgG 表达的交互作用显著，DE 组IgA、IgG 的改善显著优于DN 组和NDNE 组，表明有规律的中等强度有氧联合抗阻运动可以增强免疫球蛋白的表达量。也有学者得出不同结论，如Michell 等（1996）对11 名被试进行12 周运动干预发现，中等强度运动不会改变机体静息状态下免疫球蛋白的功能，这可能与不同成瘾时间实验对象体质状况存在差异相关。此外，石海旺等（2021）发现，对METH 成瘾者进行6 周高强度运动干预后，其体内IgG 的表达水平显著降低，IgA、IgM 的表达水平也存在降低趋势，认为长时间高强度运动训练会导致METH 成瘾者血清免疫球蛋白表达下降，降低机体免疫能力。这提示，运动对免疫球蛋白的影响与运动方式和强度有关。因此，应结合METH 成瘾者不同成瘾时间的体质状况，制定适合的运动处方，避免急性高强度运动和药物成瘾引起机体的双重免疫抑制。

4 结论

本研究表明，随着成瘾程度增加，机体体液免疫机能下降，体液免疫负向预测心理健康水平；METH 成瘾者成瘾程度影响体液免疫，进而间接影响心理健康症状；运动干预能够通过激活体液免疫应激水平，有效降低METH 成瘾者抑郁水平，从而改善心理健康水平；同时，运动干预可以减轻METH 成瘾者的药物依赖程度，降低用药渴求和意向及负强化，提高用药控制能力，对戒除毒瘾、预防复吸具有正向促进作用，进一步验证了运动可以通过激活体液免疫机能调节METH 成瘾者心理健康水平的假设。