外周血血小板/淋巴细胞比值、纤维蛋白原/白蛋白比值与缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的相关性

邵琳，朱言芳，赵国，腾继军

作者单位：1青岛大学附属医院神经内科，山东 青岛 266555；

2枣庄市山亭区人民医院神经内科，山东 枣庄 277299

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）又叫缺血性中风、脑梗死，是指由于脑血管闭塞、狭窄等病变引发脑部供血功能出现障碍，导致脑组织缺血、缺氧、坏死。AIS 临床主要表现为语言障碍、四肢无力、肢体不协调、头晕、呕吐等，具有发病率高、致残率高、复发率高、病死率高等特点，是一种较为常见的严重威胁人们生命安全的脑血管疾病［1-2］。近年来，静脉溶栓被公认为是治疗AIS 最安全有效的方法，静脉溶栓能够疏通闭塞的血管，恢复脑部供血功能，减轻病人的不良症状，但由于AIS病人溶栓过程中极易受炎症等各种因素影响，导致部分病人预后不良，影响病人生活质量，提高病人死亡率。出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是病人静脉溶栓治疗后最严重的并发症，使病情急剧恶化，甚至导致死亡，严重影响病人的预后，因此，探讨与AIS 病人静脉溶栓后发生HT 的有关生物标志物极其重要［3］。血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lym⁃phocyte ratio，PLR）是反映机体全身炎症反应的重要指标，有研究表明，PLR 水平变化不仅与冠心病［4］、糖尿病［5］等疾病有关，还与脑血管疾病不良预后密切相关［6］。纤维蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen-toalbumin ratio，FAR）是一种新型的炎症生物标志物，在乳腺癌［7］、直肠癌［8］等癌症中的作用被广泛研究，但其在AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的研究较少。本研究检测AIS 病人静脉溶栓后外周血PLR、FAR水平，分析其与AIS病人静脉溶栓后HT的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选取2019 年3 月至2020 年5月在青岛大学附属医院接受静脉溶栓治疗的133例AIS 病人作为研究组，其中男64 例，女69 例，年龄范围为43~93 岁，年龄（72.32±5.16）岁。收集所有AIS病人一般资料，包括性别、年龄、饮酒史、吸烟史、合并症（高脂血症、糖尿病史、冠心病、高血压、房颤）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NI⁃HSS）评分、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准［9］；②发病时间小于4.5 h；③接受静脉溶栓治疗；④临床资料完整；⑤病人或其近亲属知情同意，签署知情同意书。排除标准：①有AIS 既往史；②入院后24 h 内发生感染；③有外科大手术史；④凝血功能障碍者；⑤心、肾、肝等重要器官功能损害；⑥服用免疫抑制药物；⑦血液系统疾病者；⑧合并恶性肿瘤。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1 观察指标采集所有AIS 病人空腹外周静脉血，使用全自动血细胞分析仪检测血红蛋白（HGB）、中性粒细胞计数、淋巴细胞（LYM）、红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血小板（PLT），计算PLR，使用全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、高同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、纤维蛋白原（FBI）、白蛋白（ALB），计算FAR，记录AIS病人发病至溶栓时间，全自动血细胞分析仪、全自动生化分析仪均购自深圳迈瑞生物医疗电子股有限公司。

1.2.2 判定标准AIS 病人静脉溶栓后1 d 内复查，通过头颅CT、MRI 排查是否发生HT，分为HT 组20例，非HT组113例。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0 对数据进行统计学分析，计数资料使用例（%）来表示，行χ2检验；以Kolmogorov-Smirnov 检验验证计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的数据以表示，行独立样本t检验，非正态分布的数据以中位数（第25、第75 百分位数）表示，即M（P25，P75）表示，行Mann-WhitneyU检验；使用ROC 曲线分析PLR、FAR 对AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的预测价值；采用多因素logistic 回归分析影响AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的危险因素，检验水准取α=0.05。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的单因素分析AIS 病人性别、年龄、饮酒史、吸烟史、合并症、SBP、DBP、HCY、hs-CRP、TG、TC、LDL-C、HGB、RBC、WBC 与AIS 病人静脉溶栓后HT 的发生无关（P>0.05）；HT 组NIHSS 评分、mRS 评分、FPG、FBI、中性粒细胞计数、PLT、发病至溶栓时间、PLR、FAR显著高于非HT组（P<0.05），HT组病人LYM、ALB低于非HT组（P<0.05）。见表1。

表1 对急性缺血性卒中（AIS）病人静脉溶栓后出血转化（HT）发生的单因素分析

2.2 PLR、FAR 预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的诊断价值ROC 曲线结果显示，PLR 预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的ROC 曲线下面积（AUC）为0.81（0.73，0.89），灵敏度为81.8%，特异度为96.6%，截断值为145.04；FAR 预测AIS 病人静脉溶栓后HT发生的AUC 为0.82（0.74，0.89），灵敏度为84.8%，特异度为79.1%，截断值为0.09；PLR、FAR 联合预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的AUC 为0.92（0.87，0.96），明显高于二者单独预测AUC（Z=2.23、2.05，P=0.026、0.040），灵敏度为97.9%，特异度为85.2%。

2.3 AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的影响因素分析以AIS 病人静脉溶栓后是否发生HT 为因变量（发生HT=1，不发生HT=0），以ALB、中性粒细胞计数、LYM、PLT、发病至溶栓时间、FPG、NIHSS 评分、mRS评分、PLR、FAR作为自变量进行logistic回归分析，结果显示NIHSS 评分、mRS 评分、PLR、FAR 是AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 AIS病人静脉溶栓后HT发生的影响因素分析

3 讨论

近年来，有研究报道，卒中是我国居民死亡的主要原因之一，死亡率高达20%，而AIS 是卒中的主要类型，约占卒中的75%，具有较高的致残率、死亡率，严重影响病人的生活质量，给社会和病人家庭带来非常沉重的经济负担［10］。静脉溶栓是目前治疗AIS 最常见的治疗方式，能够降低AIS 病人的致残率、死亡率，但同时在静脉溶栓治疗过程中由于炎症等各种因素的影响可能导致病人预后不良，引发各种并发症，其中HT是AIS病人静脉溶栓治疗后最严重的并发症，使病人病情加重，降低静脉溶栓的有效性和安全性［11］。因此，寻找一种操作简便、检测灵敏、重复性高的检测指标来准确判断AIS 病人静脉溶栓后HT发生的可能性至关重要。

PLT 作为一种特殊的炎症生物标志物，受到外界刺激时，释放炎性因子，血小板活化后与内皮细胞相互作用，导致动脉粥样硬化，血小板过度活化和聚集会导致血管闭塞、形成血栓，从而引发AIS，血小板升高，表明机体可能存在动脉粥样硬化形成血栓。LYM 也参与炎性反应，LYM 计数降低，表明机体炎性反应加重［12］。PLR 是两个炎性因子的比值，不仅可以反映炎症反应，还可以反映血栓的形成。与单一的PLT 或LYM 计数水平相比，PLR 能够更准确地反映机体的炎症反应［13］。张科等［14］研究结果表明，AIS 病人溶栓后PLR 值明显低于溶栓前，预后良好组AIS 病人PLR 值明显低于预后不良组，提示PLR 值升高表明AIS 病人预后不良，其可作为评估AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的辅助指标。本研究结果表明，非HT组比较，HT组病人外周血PLR显著升高，提示PLR 值变化与AIS 病人静脉溶栓后HT 的发生有关；ROC 曲线分析显示，外周血PLR 预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的AUC 为0.809，取最佳诊断界值145.036 时，相应的灵敏度为81.8%，特异度为96.6%，提示PLR 值对AIS 病人静脉溶栓后发生HT的预测具有较好的预测价值。

FBI 和ALB 均由肝脏合成，FBI 在自身免疫疾病、炎症反应刺激下被激活，激活后的FBI能够使局部凝血功能增强，从而使血栓快速形成［15］。ALB 对AIS 病人的神经起到保护作用，能够减少神经毒性，改善AIS 病人的预后，FBI 或者ALB 单一指标反映的信息不够全面，FAR 是两个血浆蛋白的比值，是一种新型的炎症标志物，在冠状动脉疾病的严重程度中发挥重要作用，在冠状动脉疾病中有较强的应用价值［16］。徐恩君等［17］研究结果表明，与健康者比较，脑梗死病人FAR 值升高，且随脑梗死病情的加重而升高，提示FAR 值可反映脑梗死严重程度。张中华等［16］研究结果表明，老年AIS 病人血管内治疗术一个月后，转归不良组病人的FAR 值明显高于转归良好组，提示FAR 值可用于评估老年AIS 病人血管内治疗术一个月后的预后情况。本研究结果表明，非HT 组比较，HT 组病人外周血FAR 显著升高，提示FAR 值变化与AIS 病人静脉溶栓后HT 的发生有关；ROC 曲线分析显示，外周血FAR 预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的AUC 为0.82，取最佳诊断界值0.09 时，相应的灵敏度为84.8%，特异度为79.1%，提示FAR 值对AIS 病人静脉溶栓后发生HT的预测具有较好的诊断价值。同时发现，PLR、FAR联合预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的AUC 为0.92，高于二者单独预测的AUC，提示二者联合可能对评估AIS病人静脉溶栓后HT是否发生更有意义。

NIHSS 评分作为一个量表，可评估意识、运动、感觉、反应和高级神经功能，是反映AIS病情严重程度的重要依据，mRS 评分主要评估病人肢体恢复情况，在本研究中，HT组病人NIHSS评分、mRS评分高于非HT 组，表明静脉溶栓后发生HT 的AIS 病人神经功能缺损程度更严重。为进一步说明静脉溶栓后发生HT 的危险因素，本研究经多因素logistic 回归分析表明，NIHSS 评分、mRS 评分、PLR、FAR 是AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的独立危险因素，AIS病人高PLR、FAR 发生HT 的风险分别是低PLR、FAR 病人的2.22、2.21 倍，提示PLR、FAR 可作为判断AIS病人静脉溶栓后是否发生HT的辅助指标。

综上所述，PLR、FAR与AIS病人静脉溶栓后HT的发生有关，NIHSS 评分、mRS 评分、PLR、FAR 均是AIS 病人静脉溶栓后发生HT 的危险因素，可有效预测AIS 病人静脉溶栓后HT 发生的可能性，为AIS 病人静脉溶栓后发生HT 的预防提供了一定临床依据，值得引起临床医生重视。