基于CiteSpace的2012―2021年卵巢早衰文献计量与可视化分析

陈玥，佘婧瑶，王静，钟伟萍，陈思，卢燕，王佩娟，徐文娟

作者单位：1江苏省中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210028；

2南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210023

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是女性在40岁前出现闭经，并以雌激素水平降低和促性腺激素水平升高为特征的一种疾病［1］。20岁以下女性中发病率约为0.01%，而在40 岁以下女性中约为1%。近年来，由于女性社会职能的变化和生活压力的增加，本病的发生率逐渐升高，且趋于年轻化。Golezar 等［2］在2019 年进行的荟萃分析显示：全球共有约3.7%的女性受到本病影响。卵巢功能提前衰退对女性健康所造成的影响远不止生育能力的丧失［3］，远期并发症还包括如：心血管疾病、骨质疏松症和骨折、痴呆、精神障碍等［4］，严重危及妇女的身心健康。激素替代可以降低疾病风险，但不能有效改善卵巢功能，也无法延长预期寿命［5］。体外激活技术（in vitro activation，IVA）、干细胞治疗等可能会转化为新的治疗方案，为POF病人带来新的希望［6］。多年来，临床学者致力于疾病机制及有效干预手段的研究，以便为改善病人生存质量提供技术支持和科学依据。本研究选择CiteSpace 软件，采用文献计量学方法，系统性分析了2012―2021年POF 的研究历史及现状，并寻找未来的科研趋势与热点，供今后的研究者参考借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源和检索策略选用WoS 数据库核心合集作为文献来源，检索策略选择主题=（Premature ovarian failure），检索时间为2012―2021 年，文献类型选择“论文”“综述论文”，语言不限，共检索到1 777 篇文献。导出信息选择“纯文本文档”格式，记录内容选择“全记录与引用参考文献”。

1.2 工具与方法运用 CiteSpace 5.8.R3 软件行文献计量学分析，运用软件内置的Wos 数据转换器进行格式转化后进行下一步计算。节点类型选择作者（Author）、机构（Institution）、国家（Country） 和关键词（Keyword）等，根据不同的分析类型选择适合算法，必要时应用Pruning 算法修剪节点共现图谱［7］。生成的图谱中节点连线的粗细程度与共现程度成正比，节点的大小与发生频数成正比［8］。节点的圆圈层代表年轮，颜色由蓝色变为红色表示时间由远及近。一般认为，聚类模块值（Modularity Q）>0.3 聚类是显著的，聚类平均轮廓值（Mean Silhouette）>0.5聚类是合理的，聚类平均轮廓值（S）>0.7聚类是令人信服的［9］。

2 结果

2.1 发文量年度分布情况2012—2021 年共检索到1 777 篇文献，发文数量总体呈稳步上升趋势，自2018 年后涨幅尤其明显，年度发文量基本稳定在200 篇左右。分析结果显示：从文献类型来看以研究性论文为主，共计1 382篇，综述395篇；尚有未纳入统计的文献类型包括：书籍章节31篇、会议论文4篇、其他类型8 篇。这些结果表明卵巢早衰作为妇科疑难病，其相关研究越来越引起学者的广泛关注。年度发文量统计见表1。

表1 2012―2021年间卵巢早衰年度发文量统计/篇

2.2 发文国家分布情况利用CiteSpace 对2012－2021 年发表卵巢早衰相关研究论文的国家进行合作网络分析及统计，结果显示：共有85 个国家或地区参与发文，我国发文量达到472 篇，占总体的25.77%，位居世界首位，是研究最为活跃的国家，后两位分别是美国、意大利（图1）。排名前10 名的国家累计发表1 462 篇文献，占总发文量的82.27%，研究在一定程度上具有地区集中性（表2）。网络图谱中共有463条连线、网络密度0.129 7，提示集群内研究机构联系较为紧密； 美国的中介中心度值最高（0.29），显示其参与国际合作最为频繁。

图1 卵巢早衰发文国家共现网络图谱

表2 2012―2021年间卵巢早衰发文量前10名的国家及发文机构排行

2.3 发文作者情况分析显示，共有8 610 位作者参与了卵巢早衰研究文献的发表，其中YINGYING QIN 发文量最多，共33 篇。根据普赖斯定律，核心作者的最低发文量 N = 0.749 × √ηmax（ ηmax 即最高产作者的发文量） ，计算出 N ≈5.19［10］。选择N≥6，据此可得核心作者共有113 位，共产出文献 983篇，占总体发文量的二分之一以上。对10年内作者合作网络共现，节点阈值 Thresholding 设置为（1，1，20），形成以YINGYING QIN、KYUBUM KWACK、PAUL LAISSUE 等为核心作者的九大子网络（图2）。该网络中共有83 条连线、网络密度为0.053 9，提示卵巢早衰领域总体上呈现出小团体相对独立的研究趋势，需要进一步开展研究者间的科研合作。

图2 卵巢早衰文献作者联系图谱

2.4 发文机构情况共有2 265个研究机构参与了卵巢早衰的研究，前10名的研究机构分别来自中国（3 所）、美国（3 所）、法国（3 所）、欧洲（1 所）的大学或研究中心（表2）。就机构的性质而言，全部为大学或研究所。上海交通大学在该领域发表的论文总数居全国第一，国际排名第三，反映出我国在该领域的贡献度和研究水平居于世界前列。机构合作知识网络图谱显示：从国内来看，上海交通大学与山东大学合作较多，但其他院校间仍处于相对独立的研究状态；反观海外科研机构间合作更为紧密（图3）。

图3 卵巢早衰发文机构共现网络图谱

2.5 期刊来源情况10 年间卵巢早衰的研究论文共发表在651 种期刊上，刊文量48 篇的《Gynecologi⁃cal Endocrinology》占总发文数的2.70%，居第一位。其次是《Human Reproduction》和《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》，分列二、三位（表3）。发表刊物中影响因子最高的是《Journal of Clinical On⁃cology》（IF=44.542 6），共刊文5篇。

表3 2012―2021年间卵巢早衰刊文量前10名期刊排名

2.6 共被引分析文献共被引表示两篇文献同时被一篇文献所引，通过对共被引图谱中的聚类和特殊节点进行分析，可以了解该领域的知识脉络并识别有重要影响力的文章［11］。被引文献是该领域的研究基础，相应的引文则是该领域的研究前沿［12］。网络图谱显示排名前三的分别是Webber 等［4］于2016 年发表的“ESHRE Guideline： management of women with premature ovarian insufficiency”、Qin等［13］于2015 年发表的“Genetics of primary ovarian insuffi⁃ciency：new developments and opportunities”和Nelson等［14］于2009年发表的“Clinical practice Primary ovar⁃ian insufficiency”（表4），表明这些文章在卵巢早衰的研究中具有相当大的指导意义；聚类分析显示被引文献主要涉及生育力保存、FMR1、POI、GnRH-a等相关内容（图4）。

2.7 关键词分析

2.7.1 关键词共现分析关键词是对全文概括性、关键性内容凝练的词汇［15］。对纳入文献的关键词进行同义词合并、宽泛词剔除后，生成由429个节点565条连线组成的网络密度为0.00 61的关键词共现图谱。关键词出现频数最高的是premature ovarian failure（326），其次是failure（314）、women（312）、ex⁃pression（177）和anti mullerian hormone（149）等。见表5。

表5 2012―2021年间关键词频数前20排序表

2.7.2 关键词聚类分析基于共现的结果，运用LLR 法对关键词进行了聚类，以便总结卵巢早衰领域历年来的研究方向。图谱共形成了19 个关键词聚类标签，色块内的节点属于该聚类（图5）。图谱可见多个聚类广泛重叠，联系紧密；Q 值=0.798表示聚类结果是令人信服的，S=0.910 7 表示聚类成员的一致性较高，结果具有可信性［16］。聚类编号与聚类规模成反比。

图5 卵巢早衰关键词聚类图谱

2.7.3 关键词时区图分析图6是关键词共现时区视图，年份为X 轴，关键词为Y 轴，从时间与关键词的分布可以了解研究热点的年度变化及研究内容的迁移过程［17］。10 年前卵巢早衰的研究主要集中在“AMH”“雌激素”“基因突变”等方面；随后“肿瘤”“氧化应激”“DNA 损伤”等逐渐成为研究热点；至近两年，“血管生成”“颗粒细胞凋亡”“调节性T 细胞”等成为新的高频关键词，表明学者们正致力于对卵巢早衰发生机制进行更深入的实验研究。

图6 卵巢早衰关键词时区图）

2.7.4 突现词分析短期内使用频率显著增加的关键词视为突现［18］，代表着某领域一段时间内研究的热度。通过观察关键词出现和终止时间可大致预测POF 研究热点的转移趋势。由图7 分析发现，自检索起始的2012 年，前3 年的研究重点是原始卵泡、激素及受体等；5 年后，热点逐渐转移至信号通路、全基因组等；至近两年，主要转向更深入的机制研究如多组学，以及卵巢移植、体外激活技术等新疗法，并可能继续作为研究热点持续。可见，该领域的实验和临床研究得到了进一步细化和深化。

图7 卵巢早衰前20位突现词图谱

3 讨论

文献计量学和可视化分析已广泛应用于各个领域，如数学［19］、医学［20］、人工智能［21］和经济学［22］等。CiteSpace 是陈超美教授在2003 年基于共被引分析理论（co-citation） 和寻路网络算法（pathfinder）等理论，使用Java 语言开发的一款信息可视化软件［23］，是研究学科前沿动态、前沿趋势与关系的重要工具。本研究以2012―2021 年WoS 核心合集收录的有关卵巢早衰的1 777 篇文献为研究对象，采用CiteSpace 5.8.R3 软件对文献作者、国家、机构和关键词等进行可视化分析，并绘制出相应知识图谱。目的在于揭示近10年卵巢早衰的研究力量、主流趋势及新兴热点，以帮助研究人员全面了解POF的研究现状，并为今后的研究提供参考。

出版物的数量可以反映总体发展趋势，2012―2021 年，与卵巢早衰相关的文章数量不断增加，尤其是在2018年之后，这表明卵巢早衰日益成为研究关注的热点。从发文国家来看，美国发表的高被引论文数量居于首位，显示出其强大的科研实力与竞争力，且国际机构合作更加紧密；中国是发表文章最多的国家，进一步探寻文献研究的详细内容，它实质上代表了中医药在POF 治疗中的重要地位。近年来，尽管研究者们在卵巢早衰的发病机制及干预手段等方面取得了长足进展，但治疗有效率仍是未知数。中医“治病求本”，中西医结合治疗作为临床防治POF 手段，其有效性和安全性日益为专家们所认可。同时，随着中医药复杂的药理机制被不断的标准化和科学化，中国将在未来的药物治疗中发挥更加关键的作用。

引文网络显示：共被引文献分为5 个聚类，Q 值和S值分别为0.594 6和0.899 7。被引量前3位的文献研究内容共同指向了早发性卵巢功能不全（pri⁃mary ovarian insufficiency，POI），这表明学者已经认识到POF 的概念存在局限性，仅代表卵巢功能的终末阶段，无法体现疾病的发展性和多样性。部分POF 病人偶有自发性的卵泡发育、月经恢复或自然受孕［24］，因此在2008 年，美国生殖医学协会（Ameri⁃can society for reproductive medicine，ASRM）提出用原发性卵巢功能不全（POI）代替POF，可以更好地表示早期卵巢功能衰退的情况。Welt［25］认为POI 代表了一系列的卵巢功能减退性疾病，包括隐匿期，生化异常期和临床异常期。2015年12月，欧洲人类生殖与胚胎学会在新的指南中将POI正式定义为早发性卵巢功能不全，其诊断标准也被重新严格界定。定义的演变过程实质上是学者对疾病认识不断加深的过程，POI 是病理性卵巢功能减退的早期阶段，发展至POF 一般需要1~6 年的时间。因此更多的研究者将精力转至POI，“关口前移”的目的旨在更早期发现疾病，尽早挽救卵巢功能。

FMR1 基因定位在X 染色体Xq27.3 区域，参与卵泡发生和相关疾病等过程［26］。动物研究发现：FMR1 是维持生殖干细胞和抑制原始生殖细胞分化所必需的［27］。该基因突变与高达13%的POI病人有关，并且存在遗传现象，这种情况被称为脆性X综合征，是POI最常见的单基因病因。然而，临床中仍有相当一部分病人没有明确的病因，通常被认为与自身免疫相关［28］。并且与普通人群相比，POI 病人更易合并自身免疫性疾病，最常见的是甲状腺功能减退，其次为甲状旁腺功能亢进［29］。目前大量实验研究亦是集中在免疫功能与免疫损伤方面进行深入探寻，如凋亡［30］，细胞免疫活性［31］，炎性浸润［32］等，中药复方疗效肯定［33］，深入探究药物对病人或动物模型的体内外免疫干预作用更是国内文献研究的聚焦之处。

除了低雌激素引起的全身多系统并发症外，POF更关键的影响是生育力丧失所带来严峻的家庭和社会问题，因此生育力保存是一直是学者最为关心的问题。迄今为止，推荐的方案是使用供卵进行体外受精和胚胎移植（IVF-ET），然而统计显示此类病人流产率可高达40%［34］。体外激活（IVA）是一种新的干预手段，能够激活病人的残余卵泡，主要程序包括卵巢切除，体外激活处理和自体移植。Suzu⁃ki 等［35］的研究包含37 例拟接受IVA 的病人，经组织学分析其中仅20 例尚有残留卵泡，最终3 例妊娠，2例活产。但是，术前卵巢储备判断的不明朗性及手术带来的创伤是需要正视的问题，未来的研究重点应着眼于开发一种非侵入性方法来预测残留卵泡的存在，尽量避免卵巢切除。对于即将接受癌症治疗（放疗或化疗）的女性，保存生育力最主流的方法是胚胎冷冻保存；对于尚没有伴侣的病人，建议卵子冷冻保存［36］；而卵巢组织冷冻（OTC）是青春期前和不能延迟抗癌治疗病人保存生育力的唯一途径。

“移植”和“氧化应激”等在近几年持续作为突现词出现，说明它们是目前的研究重点与热点。干细胞移植作为一种新兴的治疗手段，对卵巢早衰动物模型以及人体试验研究均表明人类间充质干细胞（human mesenchymal stem cell，MSC）能定向迁移到卵巢间质中，通过减少颗粒细胞凋亡和改善卵巢间质纤维化来修复卵巢微环境，进而恢复卵巢功能［37］。氧化应激被认为是引发和加重女性生殖疾病的关键因素，相关信号通路被证明参与参与了卵泡自噬、颗粒细胞凋亡等多种细胞死亡途径［38］。实验研究显示：中医药可通过调控氧化应激信号通路来提高颗粒细胞的抗氧化能力，减少DNA 损伤［39］。这有望持续作为研究热点，为POF 的发病机制和特效药物研制提供新思路。

诚然，我们的研究存在两个局限性：第一，仅分析了WoS 数据库核心合集中的文献；其次，马太效应可能会影响文献计量的结果［40］。总之，卵巢早衰的相关研究正蓬勃兴起，未来亟须开展更多高质量的RCT 研究来推动这一领域的研究发展，包括进一步寻求更有效的干预手段，并深入探索POF 发病的确切机制，寻找更特异的诊断标志物及建立更优化的疗效评价体系等。

（本文图1~6见插图8-7）