沙库巴曲缬沙坦在慢性射血分数降低的心力衰竭失代偿期治疗中低血压事件的安全性评估

邱 添 徐艳虹 文 岚

慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）失代偿期是由多种原因导致心脏结构和功能的异常改变，使心室收缩和舒张功能发生障碍，并在多种诱因下引起的一组表现为左心室射血分数（LVEF）＜40%，合并肺淤血、体循环淤血及组织器官低灌注，并伴有血浆利钠肽水平升高，危及生命的复杂临床综合征。《2018 中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1]中推荐应用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）抑制肾素-血管紧张素系统的策略，以降低急性心力衰竭的发病率和死亡率。沙库巴曲缬沙坦作为国内常用的ARNI 类药物，通过增加脑啡肽酶所降解的肽类水平，同时抑制血管紧张素Ⅱ的作用，产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、水钠潴留和心肌重构等病理生理学改变的作用。目前国内使用该类药物均按照说明书要求，从25 mg/次（2 次/d）的小剂量开始，并逐渐加量至200 mg/次（2 次/d）剂量的用法。本文主要研究患者在慢性HFrEF 失代偿期住院治疗期间初始使用100 mg/次（2 次/d）剂量的沙库巴曲缬沙坦出现低血压不良事件的安全性评估，以缩短临床使用该药的调整剂量周期，予患者最大获益。

1 资料与方法

1.1 对象与分组 选取四川雅江县中藏医院内科病房2021 年7 月至2022 年5 月收治的慢性HFrEF 失代偿期住院患者50 例为研究对象。纳入标准：① 年龄35 ～75 岁；② 入院血压：收缩压（SBP）＞90 mm Hg且舒张压（DBP）＞60 mm Hg；③ 发病时排除缺血性心脏病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、原发性扩张型心肌病。④ 按美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅲ～Ⅳ级。⑤ 从未服用过ARNI、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）这三类药。排除标准：① 肾功能异常，肾小球滤过率＜30 mL/（min·1.73 ㎡）。② 重度肝功能不全，Child-Pugh 分级C 级。③ 高钾血症。本研究经四川雅江县中藏医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。按照随机数字表法将患者分成观察组与对照组，各25 例。

1.2 治疗方法 两组入院后常规予呋塞米片每次20 mg，每日1 次；螺内酯片每次20 mg，每日1 次；单硝酸异山梨酯片每次20 mg，每日两次。适时调整上述常规治疗药物的剂量。根据入院时患者是否合并慢性心房颤动选择性使用地高辛片0.125 mg/次，每日1 次，控制心室率与强心治疗。根据入院时NYHA 心功能分级、电解质及肝肾功能情况，选择性使用米力农注射液每次50 mg，每日1 次（微量泵静脉推注）强心治疗，改善症状。观察组予口服沙库巴曲缬沙坦钠片（赛诺菲制药有限公司生产）100 mg/次，每日两次。对照组予口服马来酸依那普利片（扬子江药业集团）每次5 mg，每日两次。

1.3 观察指标 两组入院和入院14 天时心力衰竭评估指标，使用多普勒动态心动图仪测量LVEF；测定氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、6 分钟步行试验距离。记录两组入院14 天时低血压（SBP ＜90 mm Hg 或DBP ＜60 mm Hg）发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较 观察组：男13 例，女12 例；年龄（71.5±8.4）岁；NYHA 分级：Ⅲ级9 例（36.0%），Ⅳ级16例（64.0%）。对照组：男10 例，女15 例；年龄（73.4±5.7）岁；NYHA 分级：Ⅲ级15 例（60.0%），Ⅳ级10 例（40.0%）。两组年龄、性别、入院时NYHA 分级比较，差异均无统计学意义（χ2= 0.72、 2.88，t= 0.94，P＞0.05）。

2.2 两组不同时间LVEF、NT-proBNP 水平、6 分钟步行试验距离比较（表1） 入院时，两组LVEF、NT-proBNP水平、6 分钟步行试验距离接近，差异均无统计学意义。入院14 天时，观察组LVEF、6 分钟步行试验距离均高于对照组，NT-proBNP 水平低于对照组，差异均有统计学意义。

表1 两组不同时间LVEF、NT-proBNP 水平与6 分钟步行试验距离比较 （）

表1 两组不同时间LVEF、NT-proBNP 水平与6 分钟步行试验距离比较 （）

组 别 例数LVEF（%）NT-proBNP（ng/L）6 分钟步行试验距离（m）入院时入院14 d入院时入院14 d入院时入院14 d观察组2536.3±4.544.5±3.52918.5±362.9852.7±184.699.5±38.4341.9±74.6对照组2536.7±3.840.9±3.92858.4±391.91193.1±251.796.4±22.3286.3±42.2 t，P0.34，＞0.053.43，＜0.010.56，＞0.055.45，＜0.010.35，＞0.053.24，＜0.01

2.3 两组入院时与出院时血压水平变化（表2） 出院时两组SBP、DBP 均明显低于入院时，观察组两指标明显低于对照组，差异均有统计学意义。

表2 两组入院时与出院时血压水平比较 （mm Hg，）

表2 两组入院时与出院时血压水平比较 （mm Hg，）

注：t1 为组内入院时与出院时SBP 比较，t2 为组内入院时与出院时DBP 比较。

组 别 例数SBPDBPt1，P1t2，P2入院时出院时入院时出院时观察组25153.2±17.7100.9±6.790.6±10.163.2±4.413.82，＜0.0112.44，＜0.01对照组25141.5±12.6125.7±10.983.5±12.374.9±7.2 4.74，＜0.01 3.02，＜0.01

2.4 住院期间低血压发生及处置情况 观察组发生低血压6 例（24.0%），对照组2 例（8.0%）。两组低血压发生率接近，差异无统计学意义（χ2= 1.34，P＞0.05）。发生低血压时第一时间评估患者平均动脉压、休克指数、急诊生化指标及主观不适感受，均未出现明显的器官组织灌注不足，在调整呋塞米、螺内酯、单硝酸异山梨酯等其他治疗药物的剂量后，消除低血压。同时，上述患者均未因低血压事件得不到纠正而调整沙库巴曲缬沙坦钠片和马来酸依那普利片剂量，保证了患者远期获益。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦的作用机制主要为沙库巴曲的代谢产物LBQ657 能够抑制脑啡肽酶对利钠肽、缓激肽等内源性血管活性物质的降解，从而增强心肌代谢。同时药物中缬沙坦又能够阻断血管紧张素1 型受体，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。两条路径同时拮抗神经内分泌系统过度激活，发挥扩张血管、减轻水钠潴留和改善心室重构的作用。《2022 年ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南》将沙库巴曲缬沙坦作为治疗心力衰竭的Ⅰ a 类推荐药物，同时其使用优先级高于ACEI 与ARB，只有在ARNI 不耐受或存在禁忌证情况下选择使用ACEI与ARB[2]。《2021 JCS/JHFS 指南：急慢性心力衰竭的诊断和治疗（更新版）》指出，无论是慢性HFrEF 还是急性失代偿期，都建议使用ARNI 代替ACEI 与ARB 进行治疗，如果有条件建议初期选用ARNI 类药物，而不是ACEI 或ARB 类药物[3]。《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022》中指出，对于慢性HFrEF 急性加重患者RAS 选择建议首选ARNI，如果不能使用ARNI，才换用ACEI[4]。沙库巴曲缬沙坦在国内慢性HFrEF 失代偿期治疗中的应用逐渐广泛，其不良反应也被更多临床医师所熟知。在众多不良反应中除了肾功能异常、肝功能的损伤、电解质紊乱及血管源性水肿外，大部分临床医师更担忧的是在使用100 mg/次（2 次/d）或200 mg/次（2 次/d）剂量时低血压风险是否会显著增加，特别是沙库巴曲缬沙坦在多篇文献中明确指出有明显的剂量-反应（效应）关系。指南[3]也提到负荷剂量下沙库巴曲缬沙坦在低血压和血管性事件发生率高于依那普利与缬沙坦。《2018 慢性心衰诊断与治疗指南》要求，沙库巴曲缬沙坦的给药剂量必须根据患者的实际情况从25 mg/次（2 次/d）逐步加至200 mg/次（2 次/d），每次调整剂量需保证有2 ～4 周的观察期，并观察患者的不良反应及耐受情况[1]。《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022》也指出，ARNI 类药物剂量不是由患者的治疗反应决定，而是逐步加至预定的目标剂量[4]。临床中应尝试使用在试验中被证明可减少心血管事件的目标剂量，如不能耐受，也应使用患者能耐受的最大剂量。国内外对ARNI 类药物初始剂量的选择及安全性的研究表明，更多的学者不再拘泥于25 mg（2 次/d）的初始小剂量使用方式。因此，对于心力衰竭的患者，缩短ARNI 类药物在临床使用过程中调整剂量的周期，使患者在短时间内得到最大的获益，将是今后临床工作中追求的目标。

本文着重讨论慢性HFrEF 失代偿期初始使用100 mg/次（2 次/d）剂量沙库巴曲缬沙坦在改善心力衰竭症状的同时，观察在该剂量下低血压的不良事件发生情况。经过14 天的住院治疗后，LVEF、6 分钟步行试验距离、NT-proBNP 与入院时比较，观察组这三项指标改善情况明显优于对照组。说明在慢性HFrEF 失代偿期初始使用100 mg/次（2 次/d）剂量沙库巴曲缬沙坦片可获得更佳的效果。两组低血压发生率接近，对治疗方案中呋塞米、螺内酯、单硝酸异山梨酯等其他药物剂量进行了调整，低血压情况都能自行纠正，且在低血压发生时患者也无任何明显不适。因此，可认为初始使用100 mg/次（2 次/d）剂量沙库巴曲缬沙坦治疗慢性HFrEF 失代偿期在低血压不良事件的发生是相对安全的。出院时两组SBP、DBP 均明显低于入院时，尤其是观察组。因此，为了医疗安全，建议使用沙库巴曲缬沙坦期间加强血压监测，同时根据心力衰竭症状的缓解及血压变化情况，及时、优先调整治疗方案中其他可能会影响血压的药物用量，保证患者在耐受沙库巴曲缬沙坦200 mg 的日剂量下的最大获益，也确保全身各脏器的灌注与避免低血压不良事件的发生。

本研究在实施过程中仍存在不足：① 样本量较小。入组患者数量较少。② 试验周期较短。只着眼于医疗机构内慢性HFrEF 失代偿期患者在14 天住院治疗周期内低血压不良事件的安全性评估，无法预估长期使用后出现低血压的结果偏差。③ 海拔影响。本研究在海拔2 776 米的高原地区进行。由于高海拔地区心力衰竭患者长期耐受缺氧状态及高血压的情况，无法预测平原时该研究的结果。

综上所述，慢性HFrEF 失代偿期患者初始使用沙库巴曲缬沙坦100 mg/次（2 次/d），不仅在心力衰竭评估指标的改善与症状的缓解方面更加显著，而且也未见低血压的发生风险增加。