脑出血早期血肿扩大的相关因素研究新进展

雷 彪 于蓬勃 屈 香 综述 王晓峰 审校

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指原发性非外伤性脑实质内出血，是目前全球主要的公共卫生负担之一[1]。本文从ICH 早期血肿扩大与预后的相关性、早期血肿扩大的影像学、实验室及临床的影响因素等阐述ICH早期血肿扩大相关因素的研究进展，为ICH诊治提供新思路。

1 早期血肿扩大和ICH预后的相关性

ICH 病人早期血肿扩大发生率在38%～73%。早期血肿扩大定义为从首次CT扫描开始计算，24 h内血肿体积量增大＞33%或绝对增多＞12.5 ml[2，3]。血肿的扩大可能以级联的方式发生，最初的出血导致周围血管的继发性破裂，从而导致持续的出血[2]。最新研究表明，ICH是一个动态事件，及早识别有血肿扩大风险的病人进行精准治疗可以改善病人的预后[3]。因此，采取措施防止血肿进一步扩大是治疗ICH的关键点。

2 早期血肿扩大的影像学特点

2.1 预测早期血肿扩大的新型影像学标记研究指出五种预测早期血肿扩大的新型CT 影像学标记分别为混合征象、黑洞征象、低密度征象、岛状征象和卫星征象（图1）[4]。

图1 脑出血早期血肿扩大的CT影像表现

2.1.1 混合征象 研究显示，混合征象预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为78%、61%，特异度为85%，敏感度为51%[5]。血肿混合征象的定义为[5]：①血肿内可见相对低密度区与附近高密度区相互混合；②低密度区与附近高密度区之间有清晰的边界，易于肉眼辨识；③血肿所处的低密度区与高密度区之间CT 值至少相差18 HU；④高密度区未包裹相对低密度区。混合征象反映不同时间节点的血液浓度，血液的衰减程度取决于出血的时间进程，当血液凝结时血肿表现为高密度，而尚未凝结的血液相对低密度[5]。混合征象的出现是因为再次出血存在尚未凝固的血液，高低密度区域之间差值18 HU 有助于识别早期血肿扩大后产生的高危混合密度血肿，当处于不同时间节点的血液互相混合，产生了不同形状的混合征象[4，5]。

2.1.2 黑洞征象 黑洞征象预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为73.2%、73.3%，特异度为94.1%，敏感度为31.9%[6]。黑洞征象的定义为[6]：①血肿相对低密度区（黑洞）被高密度区所包裹；②黑洞与附近的脑组织无连通，呈棒状、椭圆形或圆形；③相对密度较低的区域应有可以肉眼识别的边界；④血肿所处的高、低密度区之间CT 值最少有28 HU。CT 平扫显示黑洞征象预示存在血肿扩大的趋势，有黑洞征象的病人比没有的病人更可能出现血肿增大[6]。黑洞征象存在一定程度的异质性，足以预测ICH血肿的进一步增长。

2.1.3 低密度征象CT 低密度征象有助于阐明血肿扩大的机制，并可作为确定血肿扩大风险和治疗分层的临床算法的有效补充。CT 低密度征象预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为89%、40%，特异度为77%，敏感度为62%[7]。低密度征象的四型定义：Ⅰ型低密度表现为脑样密度且边缘清晰；Ⅱ型低密度表现为脑样密度且边缘模糊；Ⅲ型低密度表现为水肿或脑脊液样密度；Ⅳ型低密度表现为混合密度与液平面，排除了连接到血肿外表面的低密度，以避免部分容积误差，就整体而言，这些类型中至少有一种低密度的存在可定义为CT 低密度[7]。但需要注意的是，Ⅰ型低密度到Ⅳ型低密度的血肿扩大风险是逐步增加的。

2.1.4 岛状征象 岛状征象预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为77.7%、92.7%，特异度为98.2%，敏感度为44.7%[8]。岛状征象是血肿扩大的高度特异性预测因子，反映一种特殊的不规则形状的血肿，其特征是在主血肿周围存在多灶性小出血[8]。

2.1.5 卫星征象 定义为至少在单个CT 层面上存在与主要出血完全分离的散在高密度病灶[9]，预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为44.1%、95.9%，特异度为94%，敏感度为54%，首次CT 扫描出现卫星征象与ICH 病人的功能预后明显恶化有关，是自发性ICH 功能预后不良的独立危险因素[9]。卫星征象的定义：至少一个CT层面上存在与主要出血部位完全分离的小出血（最大横径＜10 mm），卫星出血部位到主出血的最短距离在1～20 mm[9]。典型卫星征象是散布的高密度斑点，位于主要出血周围低密度病灶上，而低密度病灶被认为是血肿周围水肿，细胞毒性水肿发生在血肿周围组织，可能导致缺血改变和再灌注损伤，导致血脑屏障的破坏，引起出血性转化，并在血肿周围病变中表现为卫星征象[9]。

2.2 易扩大性血肿定义为：存在混合征象、黑洞征象或岛状征象一种或多种影像标志物[10]。研究发现易扩大性血肿预测ICH预后不良方面显示出更高的敏感性和准确性，而混合征象、黑洞征象和岛状征象具有更好的特异性[10]。与任何单一的影像标志物相比，易扩大性血肿预测ICH 血肿扩大的敏感性和准确性明显提高，而特异性无明显改变[10]。因此，易扩大性血肿可能成为预防ICH早期血肿扩大的潜在治疗靶点。

2.3 良性ICH这一概念的提出是针对血肿生长风险低和预后风险小的患病人群，其概念是在小型ICH的基础上提出的。小型ICH的定义：①脑干出血，出血量＜3 ml；②小脑出血，出血量＜5 ml；③丘脑出血，出血量＜10 ml；④基底节出血，出血量＜10 ml；⑤脑叶出血，出血量＜15 ml。基于小型ICH 的基础上使用以下标准定义良性ICH：①属于小型ICH 范畴；②无并发的脑室出血或蛛网膜下腔出血；③为均匀且规则型血肿；④无混合征象、黑洞征象、低密度征象、岛状征象或卫星征象[11]。恶性小型ICH 的定义为：①属于小型ICH的范畴；②不属于良性ICH范畴[11]。研究表明，恶性小型ICH 血肿扩大率显著高于良性ICH，功能预后良好（mRS评分0～2分）转归率明显低于良性ICH[11]。

3 早期血肿扩大的影响因素

3.1 乳酸脱氢酶研究发现，乳酸脱氢酶水平≥220 U/L可独立预测血肿扩大，其预测血肿生长的阴性预测值、阳性预测值分别为92.1%、56.7%，特异度为80.0%，敏感度为79.1%，准确性为79.8%，预测预后不良的阴性预测值、阳性预测值分别为70.7%、63.0%，特异度为78.2%，敏感度为53.3%，准确性为68.0%[12]。临床上，乳酸脱氢酶易于快速检测，成本低。乳酸脱氢酶是炎症反应标志物，与血管内皮损伤和血管生成有关，这可能是其预测血肿扩大和不良预后的潜在原因。

3.2 ICH 早期神经功能恶化与预后不良的相关性ICH 早期神经功能恶化是指ICH 后中枢神经功能持续性恶化，是ICH常见的并发症之一。临床上，常用NIHSS 评分评估急性脑卒中的神经功能缺损情况。一般认为ICH 发病48 h 或72 h 内，当NIHSS 评分增加4 分及以上，即发生早期神经功能恶化。研究发现，早期神经功能恶化导致预后不良发生率明显增加，急性ICH 出现早期神经功能恶化将会导致ICH的功能预后不良[13]。此外，早期血肿扩大会压迫血肿周围脑组织，甚者导致血肿破入脑室，引起脑脊液循环梗阻，从而加重病情。因此，监测ICH早期血肿扩大，及时干预早期神经功能恶化，对改善ICH功能预后十分重要。

3.3 超早期降血压抑制ICH血肿扩大并改善预后急性ICH 试验强化降血压的研究表明，早期降压可以抑制血肿生长[14]。研究发现，ICH 后2 h 内静脉注射尼卡地平进行超早期降血压，ICH 扩大的风险更低[15]。因此，降血压开始时间是抑制血肿扩大、改善预后的一个关键因素，在这个超早期的时间框架内进行干预可能是必要的，及早降血压可以抑制血肿扩大，改善预后。

综上所述，ICH从出现症状到确诊，血肿扩大的频率随时间的增加呈非线性下降，若尽早进行干预，可能会有更多的机会抑制血肿扩大。目前发现，ICH 早期血肿扩大预测因子越来越多，但干预早期血肿扩大的治疗方法仍需进一步探讨。