脑梗死患者血尿酸表达与抗血小板治疗后血小板高反应性的关系

李山峰,杨红丽

(1.河南省老干部康复医院 神经康复一科,河南 郑州 450000;2.河南省胸科医院 呼吸与危重症二病区,河南 郑州 450000)

脑梗死是一种因脑循环动脉狭窄或堵塞造成脑血流灌注不足,进而引发局部或弥漫性脑组织缺血缺氧性病变的临床疾病[1]。抗血小板治疗是临床上用于无法使用静脉溶栓或血管内治疗、轻型脑梗死患者的首选治疗方案,对促进血流复通、改善预后具有重要意义。但有报道显示,由于部分患者存在血小板高反应性,难以取得满意治疗效果,增加患者出现不良事件风险[2]。既往研究表明高尿酸表达与动脉粥样硬化有关[3-4],而血小板高反应性是患者动脉粥样硬化过程中最为重要的一环。因此,脑梗死患者血尿酸水平对抗血小板治疗后血小板高反应性是否有影响值得探讨。本研究采用前瞻性研究方法,纳入抗血小板治疗的脑梗死患者作为此次研究对象,观察脑梗死患者血尿酸表达与抗血小板治疗后血小板高反应性的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用前瞻性研究方法,连续纳入2019年3月至2022年3月河南省老干部康复医院收治的102例抗血小板治疗的脑梗死患者作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。

1.2 入选标准(1)纳入标准:①参照中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中相关诊断标准,经头部CT、MRI以及体格检查等确诊;②美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)[5]≤3分;③经评估无法行血管内治疗或不符合静脉溶栓指征;④首次发病;⑤发病至入院时间<48 h;⑥预计生存期≥12个月。(2)排除标准:①合并脑部外伤史、手术史;②心源性栓塞、不明原因所致脑梗死;③入院前1个月内接受过影响尿酸排泄的治疗,例如尼莫地平、拉西地平等;④合并恶性疾病、器官功能障碍等;⑤入院前即长期使用影响血小板功能的药物,例如阿司匹林、氯吡格雷等;⑥合并免疫系统疾病、出血性倾向;⑦合并终末期肾脏病;⑧依从性较差;⑨阿司匹林、氯吡格雷治疗禁忌证;⑩入组前确诊为高尿酸血症、痛风。(3)脱落标准:①经治疗后病死;②转用其他治疗方案;③受试者自愿申请退出研究;④出现严重并发症;⑤未严格遵照研究计划治疗;⑥未参加后续随访。

1.3 研究方法

1.3.1治疗方法 所有患者均接受抗血小板治疗。前3周给予阿司匹林肠溶片(河北巨龙药业有限责任公司,国药准字H13023261)联合硫酸氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字20056410];硫酸氯吡格雷片首次给药300 mg,阿司匹林肠溶片为100 mg,后更改为硫酸氯吡格雷片每日75 mg,阿司匹林肠溶片仍为每日100 mg,连续治疗3周后,停用阿司匹林,维持硫酸氯吡格雷片用量。阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司,国药准字H20051407)每次20 mg,每日1次。硝苯地平缓释片(亚宝药业集团股股份有限公司,国药准字H14020439)每次20 mg,每日1次。

1.3.2检查方法 (1)入院时采集患者2管5 mL静脉血,放入血细胞分析仪(深圳赛斯鹏芯生物技术有限公司,APEN 60 CRP SAA)中检查患者血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、平均血小板体积等。使用全自动生化分析仪(迪瑞医疗科技股份有限公司,CS-1200)检测患者血糖、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血尿酸。(2)使用电子血压仪[欧姆龙健康医疗(中国)有限公司]检测患者收缩压、舒张压。(3)抽取患者空腹静脉血5 mL,放入干燥、无菌试管中,离心15 min,转速3 000 r·min-1,提取上层清液检测血肌酐(serum creatinine,SCr)。(4)治疗至少2周后以及复诊期间检测患者血小板反应性。操作方法如下:采集患者静脉血2.7、3 mL,分别放置于2个干燥、无菌的真空采血管中,向2.7 mL血样中滴加109 mmol·L-1枸橼酸抗凝,另一份滴加肝素锂抗凝,混合颠倒试管8次左右,充分调匀抗凝剂与血样,启动血小板聚集功能检测仪[踏石生物科技(上海)有限公司,HEMA TRACER ZEN]检测血小板反应性,需在采集血样4 h内完成检测。所有操作流程均严格按照仪器制造商说明书进行。

1.3.3判定标准 将血栓弹力图腺苷二磷酸诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度>47 mm视为血小板高反应性[6]。

1.3.4一般资料 采用跟踪随访的方式记录患者的一般资料,包括年龄、性别(男、女)、体重指数(body mass index,BMI)、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、平均血小板体积、吸烟(是、否)、饮酒(是、否)、NIHSS评分、血糖、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、收缩压、舒张压、SCr、血管狭窄程度(轻度、中度、重度、闭塞)、责任血管(颈内动脉系统、大脑中动脉近端、大脑中动脉远端)。

2 结果

2.1 血小板高反应性发生情况102例患者中出现血小板高反应性30例,占比为29.41%(30/102),纳入发生组;未出现血小板高反应性72例,占比为70.59%(72/102),纳入未发生组。

2.2 一般资料发生组与未发生组血糖、性别、血尿酸比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.3 影响患者治疗后出现血小板高反应性的logistic回归分析将患者治疗后是否出现血小板高反应性作为因变量(发生=1,未发生=0),将表1中差异有统计学意义的因素(性别、血糖、血尿酸)作为自变量(自变量赋值见表2),采用logistic回归分析,结果显示性别、血糖、血尿酸是影响脑梗死患者抗血小板治疗后出现血小板高反应性的影响因素(OR>1,P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值说明

表3 影响脑梗死患者抗血小板治疗后出现血小板高反应性的logistic回归分析

3 讨论

抗血小板治疗是临床上用于脑梗死患者的保守治疗手段,通过给予阿司匹林、氯吡格雷等药物拮抗血小板凝结,促进血管修复,改善患者预后[7]。但不同患者抗血小板治疗获益略有区别,其中出现血小板高反应性患者治疗效果普遍较差。已有研究表明血尿酸水平与脑梗死患者短期预后关系密切,而血小板高反应性是导致脑梗死患者预后不佳主要原因[8]。倪晓珺等[9]研究显示,367例患者中出现血小板高反应性38例,发生率为14.23%。在本研究中,102例脑梗死患者中出现血小板高反应性30例,发生率为29.41%。本研究结论远高于倪晓珺等[9]研究结果,这与本研究随访时间较长有关,本研究随访时间为治疗至少2周后以及治疗12个月内,而在上述研究中检测血小板反应性时间为治疗5 d后。

本研究中,发生组患者血尿酸水平高于未发生组,进一步研究证明血尿酸水平升高是影响脑梗死患者抗血小板治疗后出现血小板高反应性的影响因素。机体内尿酸主要是由小分子化合物、核酸以及核苷酸等物质代谢而来,当血尿酸处于高水平时会从血液中析出,凝结于血管壁并损伤血管内皮细胞,又募集炎症因子刺激炎症层级反应,进而启动血小板募集[10-11]。此外,既往研究中也指出,血尿酸高表达会增加患者出现动脉粥样硬化的可能性,其作用机制可能与血尿酸诱导血小板高反应性有关[12-13]。血尿酸水平升高刺激脂质过氧化,增加患者体内过氧化物水平,导致低密度脂蛋白氧化的同时增加其细胞毒性作用,迫使血管内皮细胞生理功能受损,影响血管内皮功能,诱导血小板活化、凝结。与此同时,因大量的血小板被活化,提高患者体内的血小板活化因子数量,进一步诱导血小板的聚集与凝结,表现出血小板高反应性。此外血尿酸水平升高会刺激机体生成大量的氧自由基,浓度过高的氧自由基会增强血管内皮细胞氧化应激反应,恶化血管内皮功能,激活血小板活性,释放生长因子,加重体内血小板高反应性。

既往研究指出,合并糖尿病的缺血性脑卒中患者即使接受阿司匹林治疗,其血小板反应性仍处于较高水平[14]。本研究也发现血糖升高是影响患者抗血小板治疗后出现血小板高反应性的影响因素。分析可能是血糖升高会激活核因子-κB,促进血小板P2Y12受体分泌,诱导血小板活化分泌大量的生长因子,血小板募集,进而表现出血小板高反应性。另外高血糖还引发胰岛素抵抗现象,而在此种状态下,胰岛素样生长因子-1介导的胰岛素受体、糖化合成酶激酶-3会被激活,进而启动C反应蛋白、白介素等炎症因子,从而介导活化血小板,诱导血小板聚集、凝结,提高血小板反应性。

谭晓燕等[15]研究中指出女性在接受抗血小板治疗后所残留的血小板反应性更高。本研究进一步分析发现女性是影响血小板高反应性的影响因素。这是因为男性体内睾丸激素可以增强阿司匹林或氯吡格雷对血小板凝结的抑制作用,而女性患者体内雌激素则无此作用,故而削减药物抗凝效用,但具体机制有待进一步研究。基于研究结果,建议加强患者饮食管理,避免摄入高嘌呤食物,对于血尿酸持续增高的患者可考虑使用苯溴马隆提高尿酸代谢来降低血尿酸水平。此外还需动态监测血糖变化,积极给予抗凝治疗的同时进行降糖治疗及常规血糖管理,以此来降低出现血小板高反应性风险。

综上所述,脑梗死患者血尿酸表达会影响抗血小板治疗后血小板高反应性,性别、血糖也会影响治疗后血小板高反应性。