从肠道免疫角度探讨中医药治疗艾滋病相关腹泻的临床研究进展

夏海梅 陆中云 王莉 蒲亚萍

摘要：胃肠道免疫功能缺陷、肠道菌群失调被认为是艾滋病相关性腹泻的两大主因，已有研究证实益生菌能逆转肠道微生物移位，降低HIV感染相关腹泻的死亡率及机会性感染的发病率。肠道微环境的改善可以增强肠道免疫耐受能力，调节机体免疫能力，从而减少包括引起腹泻在内的艾滋病相关机会性感染的发病率。中医药治疗艾滋病相关腹泻安全有效，作用持久，从肠道免疫角度对中医药治疗艾滋病相关腹泻进行系统综述，旨在为相关领域研究者提供思路。

关键词：肠道免疫；肠道菌群；艾滋病；腹泻

中图分类号：R256.34      文献标志码：A      文章编号：1007-2349（2023）06-0086-06

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syn-drome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒感染（human immunodeficiency virus，HIV）侵犯人体T淋巴细胞、破坏人体免疫系统所致，而胃肠道T细胞是HIV首要攻击目标。艾滋病相关性腹泻是艾滋病中晚期最常见的并发症之一，主要病变部位在肠道，是胃肠黏膜和免疫功能受损引起的消化道症状，HIV/AIDS患者经HAART后28%～60%伴有腹泻，发生率30%～80%，发展中国家高达90%，主要临床症状表现为腹泻迁延不愈、营养不良、体重下降、恶液质慢性消耗等，是艾滋病患者生存的独立负性预测因子^［1］，也是导致患者生活质量下降甚至死亡的主要原因之一。艾滋病相关腹泻的发生发展与肠道菌群及肠道免疫密切相关，肠道菌群与肠道免疫之间相互作用，形成肠道免疫系统，中医药治疗艾滋病相关腹泻疗效显著，现从肠道免疫角度探讨中医药治疗艾滋病相关腹泻的临床研究状况。

1  艾滋病相关性腹泻的病因病机

艾滋病相关腹泻属中医学“泄泻”、“久泻久痢”范畴，具有病程长、反复发作、缠绵难愈的特点。其病因主要是疫毒之邪侵袭日久，脏腑功能受损，饮食不节，情志失调，劳倦过度。病机关键是脾虚湿盛，脾失健运、小肠受盛化物失常，清浊不分，大肠传化失司。病位在肠^［2］。

2  肠道免疫与艾滋病相关腹泻

胃肠道的淋巴组织和淋巴细胞丰富，高达85%～90%，是人体最大的免疫器官^［3］，HIV进入体内特异性攻击CD4⁺T淋巴细胞，胃肠道是HIV首要攻击目标。肠道免疫水平是评价HIV/AIDS患者病程进展及治疗预后的最佳标准^［3］。健康状态下，肠道微生物与肠道保持友好共生关系，调节代谢、免疫、肠道屏障、炎症反应等，有效防止致病菌对肠道侵害及多种肠道病原体定植。HIV的感染导致肠道菌群紊乱^［4］，肠道黏膜屏障损坏，肠道局部炎症发生，机体淋巴组织受损，CD4⁺T淋巴细胞丧失，Th17丢失，肠道免疫功能受损。肠道菌群可调节Th17/Treg平衡状态，改善肠黏膜损伤，促进肠道B细胞的发育增强肠黏膜免疫功能，下调机体免疫应答，调节NK细胞-免疫功能，促进T细胞耐受分化，增强肠道免疫耐受能力^［5］。胃肠道淋巴组织是 HIV 的储存库，接受 HAART患者即使已在外周血中检测不到病毒，但大量的病毒复制在肠道淋巴组织中仍存在。肠道微环境的改善，可分泌部分抗HIV肽或蛋白，从而影响HIV在生殖道传染^［6］。有研究发现^［7］，HIV感染大量破坏肠道免疫细胞，随着CD4⁺T淋巴细胞计数的下降，机体免疫功能明显受损，肠道微生物异位，肠道致病菌破坏肠道黏膜发生过渡免疫，肠道平滑肌收缩加快，从而诱导腹泻等症状的发生。艾滋病相关性腹泻包括感染性腹泻（原虫、真菌、病毒、细菌等）和非感染性腹泻（肠病、脂肪吸收障碍、抗病毒药物、肿瘤），胃肠道免疫功能缺陷和肠道微生物失调被认为是艾滋病相关性腹泻的两大主要原因^［8］，其中肠道细菌感染在HIV感染者中是普通人的20-100倍^［1］。研究表明，经HAART治疗，艾滋病相关腹泻患者HIV感染时间较长者，以肠道免疫损伤、肠道菌群易位等非感染性慢性腹泻临床常见^［9］。研究还发现，艾滋病相关腹泻患者CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞水平与中医证候特征、腹泻程度有关，80例艾滋病腹泻患者中CD4⁺T淋巴细胞<500个/ μL的患者占比77.5%，CD8⁺T淋巴细胞<500个/μL的占35%^［10］。40例艾滋病合并慢性腹泻患者中CD4⁺T淋巴细胞<400个/μL的占70%，<200个/μL的占27.5%^［11］。结合艾滋病腹泻发生的主要病因、病机以及病位，肠道微生态-肠道免疫-艾滋病腹泻互为因果。

3  中醫药治疗艾滋病相关腹泻的临床研究

3.1  药物疗法—中药复方、中成药  针对艾滋病相关腹泻，单纯西医治疗效果不理想，不良反应多，长期服药易耐药，停药迅速反弹。中医药诊疗讲究整体观，治疗艾滋病腹泻临床疗效显著，安全性高，作用持久，可提高患者免疫功能，有效改善临床症状，提高生存质量^［12］。有研究对中药治疗艾滋病相关腹泻进行Meta分析，发现中药治疗疗效优于西药治疗^［13］，考察2009-2012年间中医药治疗1081例HIV/AIDS患者腹泻发生率，中西医结合治疗腹泻发生率减少9.5%，纯HAART治疗上升8.1%^［14］。

3.1.1  中药复方  在中医药理论指导下开展辨证论治，根据个体中医证候和体质类型开展个性化的中药复方治疗艾滋病相关腹泻疗效显著。目前关于艾滋病相关腹泻的临床辨证以脾肾两虚、脾胃虚弱、湿热蕴结、肝郁脾虚为主^［15］。健脾补肾解毒法干预艾滋病模型猴，实验动物胃、十二指肠、回肠、结肠、直肠和肠系膜淋巴结组织白介素 21 水平高于西药组（替诺福韦前体），对胃肠免疫功能有一定恢复作用^［16］。脾胃康颗粒具有健脾祛湿，扶正解毒之功，能有效改善腹泻型肠易激综合征患者的临床症状，缓解腹泻症状^［17］。有研究发现，健脾止泻法可以有效改善艾滋病相关腹泻患者的临床症状，有效调节外周血血浆IL-17水平，保护肠道黏膜免疫屏障^［18］。蔡怡等^［19］采用参芩白术散加减治疗30 例脾胃虚弱型艾滋病腹泻患者，痛甚者加木香、柴胡、枳实、厚朴，泻剧者加乌梅、芡实，夹湿热者加黄柏、黄连，诸药共配健脾止泻，3次/d，治疗2周，中药组（参苓白术散加减）治愈18人，好转10人，未愈2人，总有效率93.33%，西药组（蒙脱石散）治愈12人，好转12人，未愈6人，总有效率80%。崔洪涛^［20］以疏肝健脾散治疗肝郁脾虚型艾滋病腹泻患者40例，纳差、腹胀甚者加大腹皮，乏力消瘦甚者加黄芪，水肿者加冬瓜皮、泽兰腹泻甚者加赤石脂、禹余粮，水煎服，每日1剂，治疗4周，临床治愈 32 例，显效 3 例，有效 3 例，无效 2 例，有效率为 95% 。加味当归芍药散^［21］治疗肝郁脾虚型艾滋病腹泻腹痛患者72例，治则健脾扶正、疏肝解郁，乏力消瘦甚者加黄芪，伴水肿者加冬瓜皮、茯苓皮，腹泻甚者合防己黄芪汤，腹泻脱水者纠正水、电解质紊乱，治疗2周，治愈44例，3周治愈22例，有效4例，总有效率100%。杨晓霞等^［22］抑肝扶脾汤治疗HIV感染相关性腹泻患者8周，可有效调节血清胃泌素、胃动素、生长抑素水平，有效改善临床症状，治疗有效率达95.0%，疗效优于治疗组（盐酸洛哌丁胺胶囊）63.33%。张贺峰^［23］研究芪前苡苓方治疗艾滋病相关腹泻脾气虚证的临床疗效，芪前苡苓方治疗组（93.33%）疗效优于洛哌丁胺胶囊治疗组（73.33%）。加味赤石脂禹余粮汤^［24］、半夏泻心汤^［25］等中药复方用于治疗艾滋病相关腹泻也显示良好的临床疗效。

3.1.2  中成药  目前用于艾滋病相关腹泻研究的中成药以泻痢康胶囊、青蒿琥酯片、参灵固本免疫颗粒、参灵扶正胶囊等多见，其中以泻痢康胶囊的研究较多，改善患者临床症状的机制多与肠道菌群、修复肠道黏膜屏障、减轻肠道免疫炎症损伤相关。研究^［26］发现，经青蒿琥酯片治疗，HIV/AIDS患者粪便菌群结构发生明显改变，血浆CD4⁺T淋巴细胞计数升高，机体免疫功能增强。參灵扶正胶囊可以有效提高HIV/AIDS患者HAART后相关腹泻的近/远期临床疗效，减少肠道真菌感染发生率，改善免疫功能，提高患者生活质量^［27］。徐卓等^［28］以泻痢康胶囊治疗艾滋病相关慢性腹泻，治疗14 d，无不良反应发生，治疗组（泻痢康胶囊）与对照组（盐酸洛哌丁胺胶囊）患者大便次数明显减少，腹泻量表积分及大便次数有显著差异（P<0.05），治疗组疗效优于对照组。杨小平等^［29］观察泻痢康胶囊治疗艾滋病相关腹泻的临床疗效及对肠道微生态的影响，治疗2周，结果发现治疗组（HAART+泻痢康胶囊+金双歧片）有效率93.33%，对照组（HAART+泻痢康胶囊模拟胶囊+金双歧片）有效率80.00%，治疗组在大便频次、中医症状积分、肠道菌群、肠道SIgA水平改善程度优于对照组（P<0.05）。猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的恒河猴实验发现，HIV感染者尚未进入发病期，出现消化道症状之前，肠道结构和功能已被破坏。HIV感染会导致患者肠道菌群在透过肠道黏膜屏障时发生易位。患者肠道菌群的改变主要表现为致病菌的增加，有益菌的减少，HIV感染者肠道菌群Alpha多样性指数明显低于健康组，梭杆菌属和埃希氏菌具有特异性和高丰度^［30］，以双歧杆菌、厌氧弧菌、梭菌属以及嗜黏蛋白阿克曼菌的缺失为主^［31］。结合实验结果，提示泻痢康胶囊可调节艾滋病相关腹泻患者肠道微生态平衡，重建患者肠道黏膜屏障，减少患者大便频次。艾滋病免疫功能重建不良会导致相关性疾病如腹泻的发病率增加^［32］，免疫重建不良患者肠道微生物平衡失调，研究发现，服用中药（参灵固本免疫颗粒、青蒿琥酯片）可能改变肠型，增加肠道相关益生菌的丰度^［33］，改善消化道症状。李卓^［34］研究发现，泻痢康胶囊可明显减少脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者的腹泻次数，提升患者外周血IL-17、IL-6、IL-23、IL-21水平，诱导初始T细胞向Th17细胞分化，促进Th17细胞的发育及增殖，减轻肠道免疫炎症反应，疗效优于思密达。Th17细胞是CD4⁺T淋巴细胞的主要谱系之一，是屏障表面守护机体免受病原体伤害的第一道防线^［35］。肠黏膜中Th17细胞的缺失及IL-17A水平降低会助长微生物的易位，可能是造成肠道屏障功能损伤及不易恢复的重要原因^［36］。HIV肠道免疫研究显示，早期HIV感染若出现Th17辅助细胞丧失，必定会有相应的肠道微生物改变^［37］。Th17辅助细胞的耗竭导致肠黏膜受损，会出现胃肠道机会性感染^［35］。因此，课题组认为泻痢康胶囊改善脾肾阳虚证艾滋病腹泻患者的临床症状可能是因为减轻了患者肠道局部的免疫炎症损伤，保护了肠道黏膜。

3.2  非药物疗法—艾灸治疗、中药穴位贴敷  艾灸和穴位贴敷是一种内病外治的疗法，中医治疗讲究整体观念，在“穴位理论”指导下的艾灸疗法用于缓解腹泻症状临床疗效可靠，可通过对不同免疫蛋白、免疫调节因子、免疫细胞、免疫器官的作用提高机体免疫能力，改善肠道功能显著改善腹泻症状。目前临床艾灸（单纯艾灸、艾灸联合中药、艾灸联合其他方法）和中药穴位贴敷用于治疗艾滋病腹泻取得良好疗效。

3.2.1  艾灸治疗  艾灸联合中药、艾灸联合针刺、艾灸联合自拟中药敷脐治疗艾滋病相关腹泻均表现出显著的临床效果。在HAART基础上运用艾灸贴合耳穴疗法可调节艾滋病患者体质，改善临床症状，提高生存治疗^［38］。艾灸（足三里、关元、神阙）用于治疗艾滋病相关性腹泻已达成专家共识^［1］，可改善肠道菌群多样性，增加有益菌，调节肠道微环境，改善腹泻症状^［7］。足三里为胃之合穴，调理脾胃，扶正培元，为保健要穴，增强免疫力，足三里对神经-内分泌-免疫网络及胃肠道功能具有良性调整作用^［39］；关元为小肠之募穴，元气所藏之处，可补摄下焦元气，艾灸关元穴可增加肠道有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌，改善肠道菌群，修复肠黏膜屏障，降低胃肠蠕动而发挥止泻功效。温和艾灸及隔姜炙，治疗14 d，总有效率均优于黄连素片。原海珍等^［40］观察艾灸（神阙穴、天枢穴、足三里穴）50例艾滋病腹泻脾气虚型患者的临床疗效，治疗组（艾灸）总有效率92%，对照组（黄连素片+糖盐水）总有效率84%，两组中医临床症状积分、临床总有效率有显著差异（P<0.05）。对艾滋病腹泻患者隔姜灸（神阙穴、关元、足三里）治疗，治疗组（隔姜灸）和对照组（黄连素片+糖盐水）总有效率分别为92.3%和76.9%，艾滋病生存质量量表、总有效率差异显著（P<0.05）^［41］。艾灸隔姜灸联合参苓白术散治疗艾滋病脾虚证腹泻患者93例，发现观察组（隔姜灸+参苓白术散）可较对照组（黄连素+补液）升高患者CD4⁺T淋巴细胞、Th17细胞含量，降低CD8⁺T细胞、Treg细胞含量，对改善免疫功能具有积极作用^［42］。经HAART治疗的HIV-1感染者肠道菌群丰度改变，肠道微生态紊乱加重，CD4⁺T淋巴细胞计数较高的患者肠道微生物种类及菌群结构较为完善^［43］。Th17表达HIV的主要共受体CCR6、CCR5，HIV的感染将杀伤Th17 细胞，郑萌等^［44］口服中药联合艾灸治疗艾滋病相关腹泻，针对脾虚湿盛的特点谴方配穴，内服外灸，共奏健脾祛湿之功，取得良好的临床疗效，联合组（中药+艾灸）总有效率优于单纯艾灸组和中药组，治疗前后症状体征积分、复发率差异显著（P<0.01），无不良反应发生。研究报道，艾灸神阙穴可以改善溃疡性结肠炎模型小鼠肠道菌群结构，恢复肠道菌群多样性与丰富度，抑制致病菌的生长，增加有益菌的增殖，降低促炎性因子IL-6和TNF-α的含量，改善结肠组织炎性反应^［45］。HIV/AIDS患者肠道菌群紊乱，肠道菌群数量与CD4⁺T淋巴细胞、TNF-α、IL-6水平存在相关性^［46］，CD4⁺T淋巴细胞计数与肠球菌及肠道菌群分度呈负相关^［47］。神阙位于腹之中部，为中、下焦之枢纽，健脾胃理脏腑，多用于泄泻等治疗。結合艾滋病相关腹泻的病情特点、病机、病位，艾灸神阙穴确有止泻之功。

3.2.2  中药穴位贴敷  穴位贴敷可以调节CD4⁺T淋巴细胞水平，一定程度重建免疫功能，减少包括腹泻在内的机会性感染的发生^［48］。张敏等^［49］观察先艾灸（神阙穴）后中药敷脐治疗艾滋病慢性腹泻后大便次数及腹痛情况变化，发现经1个疗程总有效率达81.25%，3个疗程后达87.50%。中药封包热敷可有效提高肠道双歧杆菌、肠道免疫球蛋白A、乳酸杆菌水平，降低肠球菌水平，消除腹泻症状，临床治疗总有效率91.18%^［50］。黏膜组织中的Th17/Treg比例失衡，病原微生物不能有效清除，会导致肠道微生物易位及菌群紊乱。研究发现，调节小鼠结肠炎中Th17/Treg细胞平衡，可显著改善结肠炎小鼠的症状和病理损伤，并影响免疫功能^［48］，艾灸联合穴位贴敷可有效提高Th17/Treg的比值，促进免疫功能重建^［51］，从而减少腹泻。

3.3  其他  除了中药复方和中成药进行辨证施治、艾灸和中药穴位的非药物疗法、艾灸联合穴位贴敷外，中医药治疗艾滋病腹泻还有饮食疗法和调摄，调摄又包括心理干预、饮食调摄和运动调摄（提肛）3个部分。对艾滋病患者进行饮食、心理、对症等临床护理，可以提高治疗效果，减少机会性感染的发生率^{［52～54］}。研究发现，对艾滋病腹泻患者进行饮食、心理、热敷等个案护理管理持续6个月，可以有效提高腹泻治疗效果并降低腹泻并发症的发生率^［54］。

4  讨论

中医药从肠道免疫角度治疗艾滋病相关腹泻，主要针对HIV感染的首要靶器官胃肠道，改善肠道菌群紊乱状态，修复肠道黏膜屏障，调节肠道免疫功能，从而改善机体的免疫能力，促进机体免疫重建，影响机体肠道菌群组成及代谢，现有的临床研究样本量较小，系统性不够，除 “泻痢康”制剂的研究较为系统的涉及剂型研究、安全性研究、肠道微生态（肠道菌群、肠道SIg A水平）研究、外周血炎症细胞因子（IL-17、IL-6、IL-23）的研究等外，大多停留在较为局限的临床症状及体征积分的观察，缺乏大便病原学检测及肠道内镜检查，发病原因及药物作用靶点不明确。另外，因动物实验模型局限，大多数研究缺乏动物药理、药效学实验数据，临床试验结果不易反复验证。不同医家报道的临床安全性试验研究大多疗程长短不统一，不能完全准确的评判药物的安全性，选用的对照药物、临床疗效判定标准也不一致，只能一定程度表明实验处方可改善患者临床症状。笔者认为，除已长期临床试验证实安全有效的处方外，进行临床研究前应行动物长期毒性实验研究。另外，中医治疗的基础上，进行肠道病原学检测和肠内镜检查，明确病因，有利于各医家在辨证施治上更有针对性。最后，综合各医家研究报道，艾滋病相关腹泻地域、民族和季节差异，现阶段的研究缺乏统一标准下的多中心、大样本的合作研究，开展标准统一的系统大规模研究，可以有效帮助医者针对本地区患者因地、因时、因人制宜，进一步提高诊治效率。

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（收稿日期：2022-09-12）