晚期原发性肝癌免疫治疗现状及研究进展

潘晓娟

【摘要】原发性肝癌目前是我国第四位常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民的身心健康。其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%～85%。由于HCC起病隐匿，大多数患者初诊时即为晚期，失去根治性手术切除机会。随着对HCC的不断深入理解，靶向治疗成为晚期HCC治疗的重点，研发出一系列小分子抑制剂如索拉菲尼、仑伐替尼等，然而治疗效果有限。近年来，随着对肿瘤免疫的深入研究，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的肿瘤免疫治疗在各种癌症类型中取得突破进展。大量ICI应用于临床治疗，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等。ICI单药或者联合靶向治疗已经在大量临床试验中证明其有效性与安全性，被相继批准用于治疗晚期HCC，显著提高患者的生存。

【关键词】原发性肝癌，肝细胞癌，免疫治疗，免疫检查点抑制剂

Current status and research progress of immunotherapy for advanced primary liver cancer

PAN Xiaojuan

Department of Clinical Laboratory， Sir Run Run Shaw Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou， Zhejiang 310016， China

【Abstract】Primary liver cancer is currently the fourth most common malignant tumor in China， posing a serious threat to the physical and mental health of Chinese people. Hepatocellular carcinoma （HCC） accounts for 75-85% of primary liver cancer. Due to the insidious onset of HCC， Most patients are in advanced stage at first diagnosis and lose the opportunity for radical surgical resection. With the deepening understanding of HCC， targeted therapy has become the focus of advanced HCC therapy， a series of small molecule inhibitors such as sorafenib， Lenvatinib have been developed successively. However， the therapeutic effect is limited. In recent years， with the indepth study of tumor immunity， the tumor immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitor （ICI） has made breakthrough progress in various cancer types. A large number of ICI have been developed and applied in clinical treatment， including pembrolizumab， nivolumab， atezolizumab and so on. The efficacy and safety of ICI monotherapies or combined targeted therapies have been proved in a large number of clinical trials， and they have been approved for the treatment of advanced HCC， significantly improving the survival of patients .

【Key Words】Primary liver cancer； Hepatocellular carcinoma； Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitor

在中國，根据国家癌症中心统计，2016年全国范围内，肝癌发病率达38.88万例，其中男性占28.88万例，女性占10万例。而肝癌死亡病例达33.64万例，仅次于肺癌，排名所有癌症第二位，其中男性占24.96万例，女性占8.68万例[2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌三种病理组织学类型，其中HCC约占所有原发性肝癌的75%～85%[1]。分子靶向治疗和化疗在内的系统抗肿瘤治疗在中晚期HCC患者的治疗过程中发挥了重要作用。随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗在不同肿瘤类型中的应用广泛，拓宽了晚期HCC的治疗格局[3]。目前临床上常见的ICI主要包括靶向程序性死亡蛋白受体1（PD-1）、程序性死亡蛋白配体1（PD- L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等。本文就晚期HCC中的治疗现状及研究进展进行综述。

1 单药免疫治疗

1.1 替西木单抗

替西木单抗是一种靶向CTLA-4的单抗，是最早用于治疗晚期HCC的ICI药物。在2013年，一项临床试验评估替西木单抗治疗慢性丙型肝炎导致的HCC的疗效与安全性，客观反应率（ORR）为17.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.48月，表现出一定的抗肿瘤潜能[4]。

1.2 纳武利尤单抗

2017年，Checkmate-040研究评估PD-1单抗纳武利尤单抗治疗索拉菲尼治疗失败的HCC患者的疗效与安全性，整体ORR达到15%～20%，展现出较好的抗肿瘤活性，同时安全性可控[5]。基于该研究结果，美国FDA于2017年批准纳武利尤单抗用于治疗索拉菲尼治疗进展后的HCC患者。然而，在2022年，一项对比纳武利尤单抗与索拉菲尼一线治疗晚期HCC患者的三期临床试验结果显示，纳武利尤单抗组的ORR高于索拉菲尼组（57% vs 26%），而中位总生存期（OS）未明显获益（16.4月 vs 14.7月，P=0.075），P值未達到预设（P=0.0419）。基于此，美国FDA于同年撤销了纳武利尤单抗二线治疗晚期HCC的适应症。

1.3 帕博利珠单抗

2018年，KEYNOTE-224研究评估了另一款PD-1单抗帕博利珠单抗治疗索拉菲尼进展的晚期HCC患者的疗效与安全性，发现ORR达到17%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位OS为12.9个月，25%的患者报道了三级以上不良反应事件[6]。美国FDA基于此研究结果批准帕博利珠单抗用于二线治疗晚期HCC患者。但是，在2020年进行的一项三期临床试验中，对比安慰剂治疗，帕博利珠单抗治疗的中位OS（13.9月 vs 10.6月）和中位PFS（3.0月 vs 2.8月）获益均未达到预设的统计显著性。

1.4 卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗是由我国恒瑞医药公司研发的一款PD-1单抗。2020年，一项评估卡瑞利珠单抗治疗先前系统治疗进展后的HCC患者的疗效和安全性的二期临床试验结果显示，ORR为14.7%，6月总生存率达到74.4%，表明卡瑞利珠单抗在中国晚期HCC人群中表现出较好的抗肿瘤性能以及可管理的毒副作用[7]。因此，卡瑞利珠单抗被我国药监局批准用于晚期HCC的二线治疗。

1.5 替雷利珠单抗

替雷利珠单抗是由我国百济神州公司自主研发的一款创新型PD-1单抗药物。2022年，RATIONALE-208研究评估替雷利珠单抗用于治疗先前至少一次系统治疗失败的晚期HCC患者的有效性与安全性，结果显示，ORR达到13%，中位OS达到13.2月，15%患者报告了三级以上不良反应事件[8]。替雷利珠单抗在多线系统治疗失败的HCC患者中展现出良好的有效性以及可耐受的药物毒性，基于此，国家药监局同年正式批准替雷利珠单抗用于二线治疗晚期HCC患者。

2 联合免疫治疗

2.1 双免疫联合治疗

尽管ICI单药治疗在二期临床试验中展示出较好的抗肿瘤活性，但在三期临床试验中均未达到研究的主要终点。目前针对晚期HCC的联合治疗方案主要包括双免疫联合治疗以及免疫联合靶向 治疗。

2.1.1 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：Checkmate-040研究是一项多队列研究，该研究探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗先前索拉菲尼进展的HCC患者的有效性与安全性，发现三个不同剂量组合的整体ORR在27%～32%之间，最佳中位OS达22.8月[9]。基于此，2020年，美国FDA批准该联合治疗方案用于二线治疗晚期HCC患者。

2.2 免疫联合靶向治疗

2.2.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗：目前多项研究结果证实抗血管生成治疗可以改善肿瘤免疫抑制微环境，增强免疫治疗疗效。2020年，IMbrave50研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉菲尼一线治疗晚期HCC患者的有效性与安全性。结果显示，联合治疗组的ORR显著高于索拉菲尼组（27.3% vs 11.9%），中位PFS（6.8月 vs 4.3月）以及12月生存率（67.2% vs 54.6%）均显著长于索拉菲尼组，且联合治疗组约15%患者报告三级以上不良反应事件[10]。该三期临床试验证明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可以显著使得HCC患者生存获益，基于此，美国FDA批准该联合治疗方案用于一线治疗晚期HCC患者。

2.2.2 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物：信迪利单抗是由我国信达公司自主研发的一款新型PD-1单抗。2021年，ORIENT-32研究对比了信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物与索拉菲尼一线治疗中国晚期HCC的有效性与安全性。结果显示，联合治疗组的ORR显著高于索拉菲尼组（24% vs 88%），中位PFS（4.6月 vs 2.8月）以及中位OS（未达到 vs 10.4月）均显著长于索拉菲尼组[11]。该临床试验证实信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的有效性与安全性，基于此，中国药监局批准该联合治疗方案用于一线治疗晚期HCC中国患者。

2.2.3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼：2021年，RESCUE研究评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效与安全性，发现在一线治疗人群中ORR达到34.3%，在二线治疗人群中ORR达到22.5%，中位PFS分别为5.7月与5.5月，12月生存率分别为74.7%与68.2%，不到30%患者报告严重不良反应事件[12]。研究结果表明该联合治疗方案对于晚期HCC疗效良好且安全性可控。

2.2.4 帕博利珠单抗联合仑伐替尼：2020年，一项一期临床试验评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期HCC患者的有效性与安全性。结果表明，联合治疗ORR高达46%，中位PFS为9.3月，中位OS为22月，展现出显著的抗肿瘤活性[13]。

3 展望

综上所述，免疫治疗已经全面革新了晚期HCC治疗策略，为患者带来极大的生存获益，评估不同药物组合的有效性与安全性是未来晚期HCC治疗的重点研究方向。

参考文献

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