地塞米松联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效及对妊娠结局的影响

赖翠英，刘春兰，练文静

广州市妇女儿童医疗中心增城院区妇产科，广东广州 511300

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是育龄女性中晚期特有、常见的并发症，其发病率为0.8%～1.0%，患者发病后临床以不明原因皮肤瘙痒、高胆汁酸与肝功能异常为主[1]。既往研究表明：ICP 危害性相对较大，持续的病情发展将会引起母体胆汁淤积，造成胎儿损害，导致胆汁酸及毒素经母体血液进入胎盘中，增加胎盘胆汁淤积发生率，影响妊娠结局[2]。熊去氧胆酸属于常用的利胆药物，能降低胆汁酸分泌，使胆汁酸成分发生变化，发挥良好的利胆作用[3]。同时，药物能抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇、胆固醇酯水平[4]。但是，临床上单纯使用熊去氧胆酸效果有限，时间较长，耐药性较强。而地塞米松则具有非特异性降低胆红素作用，通过诱导酶活性抑制妊娠期激素分泌，有助于改善胆汁淤积，促进胎肺成熟[5]。因此，本研究以2021年1 月—2022年12 月广州市妇女儿童医疗中心接收的126 例ICP 患者为研究对象，探讨地塞米松联合熊去氧胆酸在ICP 患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本中心收治的ICP 患者126 例作为研究对象，以随机数表法分为两组。对照组63 例，年龄22～46 岁，平均（31.68±4.34）岁；孕周26～35 周，平均（29.58±3.23）周；孕次1～3 次，平均（1.68±0.23）次；其中有初产妇41 例，经产妇22 例。观察组63 例，年龄20～48 岁，平均（31.77±4.34）岁；孕周24～36 周，平均（28.95±3.33）周；孕次1～4 次，平均（1.75±0.28）次；初产妇40 例，经产妇23 例。本研究经本中心医学伦理委员会批准，且患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015年)》[6]中ICP 诊断标准；②符合地塞米松联合熊去氧胆酸治疗适应证；③患者临床资料完整。排除标准：①合并慢性肝炎、胆结石引起的黄疸者；②血清胆汁酸、肝酶升高或伴有皮肤疾病者；③血液系统疾病、药物过敏或器质性疾病者。

1.3 方法

两组均常规严密监测胎儿宫内情况。对照组采用熊去氧胆酸治疗。去熊去氧胆酸（进口药品注册证号H20181059，规格：250 mg/片）0.25 g/次，口服，3次/d，7 d为1个疗程（连续治疗2个疗程）。观察组在对照组的基础上联合地塞米松治疗。地塞米松（国药准字H41020035，规格：1 mL∶2 mg）6 mg/次，使肌内注射，2 次/d，连续治疗2 周（1 个疗程）。

1.4 观察指标

①瘙痒及新生儿Apgar 评分。两组治疗前、治疗后2 周采用瘙痒评分对患者瘙痒程度进行评估，总分4 分，分值越低，效果越佳；记录两组新生儿1、5、10 min 新生儿Apgar 评分，总分10 分，分值越高，效果越佳[7]。②肝功能水平。两组治疗前、治疗后2 周采用全自动生化分析仪测定患者总胆红素（total bilirubin, TBIL）、血清总胆汁酸（total bile acid,TBA）、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase,ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）水平[8-9]。③妊娠结局。记录两组胎死宫内、早产、剖宫产、产后出血、胎儿窘迫的发生情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料采用[n(%)]表示，组间差异比较进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者瘙痒及Apgar 评分比较

治疗前，两组用药瘙痒评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组新生儿10 min Apgar 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2 周，观察组瘙痒评分低于对照组，新生儿1、5 min Apgar 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者瘙痒、Apgar 评分比较[(±s),分]

表1 两组患者瘙痒、Apgar 评分比较[(±s),分]

组别观察组（n=63）对照组（n=63）t 值P 值瘙痒评分治疗前3.23±0.413.24±0.420.3150.893治疗后2 周1.15±0.262.69±0.3229.646＜0.001新生儿Apgar 评分1 min 8.53±0.617.84±0.536.777＜0.0015 min 9.12±0.668.58±0.594.842＜0.00110 min 10.00±0.529.84±0.461.8290.070

2.2 两组患者肝功能比较

治疗前，两组肝功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后2 周，两组肝功能指标低于治疗前，且观察组血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能比较(±s)

表2 两组患者肝功能比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05

组别观察组（n=63）对照组（n=63）时间治疗前治疗后2 周治疗前治疗后2 周ALT（U/L）143.29±23.24（42.15±3.16）ab 144.12±23.26（87.37±16.32）b AST（U/L）124.39±15.69（35.23±6.32）ab 125.11±15.71（89.58±8.54）b TBA（µmol/L）36.39±3.23（10.16±1.32）ab 36.41±3.25（18.52±2.17）b TBIL（µmol/L）23.69±2.15（8.51±1.49）ab 23.70±2.16（13.45±1.86）b

2.3 两组患者不良母婴结局发生情况比较

观察组不良母婴结局发生率为17.46%显著低于对照组的49.21%，差异有统计学意义（P＜0.001），见表3。

表3 两组患者不良母婴结局发生情况比较[n(%)]

3 讨论

ICP 是临床上发病率较高的产科疾病，普遍认为其发病与妊娠期雌激素水平升高、异常代谢的肝酶、环境等有关，亦受遗传、内分泌和环境因素的共同影响。既往研究表明：ICP 患者发病后症状缺乏典型性，多表现为瘙痒，而随着病程的延长则会引起胆内胆红素酶异常，影响机体胆酸的排泄，最终将会影响患者感觉神经末梢[10]。目前，临床上对于ICP 的治疗以抑制雌激素异常升高为主，对症支持治疗是临床上最常用的方法，虽然短期内可改善患者症状，但是远期预后不甚理想，对母婴妊娠结局的影响较大[11]。

近年来，地塞米松联合熊去氧胆酸在ICP 患者中得到应用，且效果理想。本研究中，观察组治疗后2 周瘙痒评分由（3.23±0.41）分下降至（1.15±0.26）分，且低于对照组（P＜0.05），张莹等[12]采用熊去氧胆酸与地塞米松联合应用治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者的研究结果显示，经过7 d 连续治疗，研究组患者皮肤瘙痒评分由（2.84±0.42）分降至（0.76±0.13）分，可见本研究与此前学者的研究结果具有一致性，提示地塞米松联合熊去氧胆酸有助于降低ICP 患者的皮肤症状评分，利于患者恢复。本研究中观察组新生儿1、5 min Apgar 评分[（8.53±0.61）分、（9.12±0.66）分]高于对照组[（7.84±0.53）分、（8.58±0.59）分]（P＜0.05），而在高聪聪等[13]的研究中，实验组与对照组新生儿Apgar评分分别为（8.45±0.83）分vs（7.26±1.29）分，这与本研究结果基本一致。熊去氧胆酸是ICP 患者中常用的治疗药物，其作用机制如下：①利胆。熊去氧胆酸能降低胆汁酸毒性，干扰膜脂质合成，有助于稳定肝细胞膜，缓解肝细胞受损程度。②消炎。ICP 患者采用熊去氧胆酸治疗后，药物能抑制白介素-2、内源性α-干扰素活性，抑制肝细胞凋亡。③改善免疫功能。可发挥机体免疫调节作用，有助于降低肝组织中活化T 细胞、毒性T 细胞对于肝脏组织造成的损伤，从而调节患者肝功能水平。现代药理结果表明：熊去氧胆酸用于ICP 患者中能抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收，降低胆酸，有助于改善胎儿环境，利于患者肝功能水平的提高[14-15]。本研究中，两组用药后2 周肝功能指标低于治疗前（P＜0.05）；观察组用药后2 周血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于对照组（P＜0.05），提示熊去氧胆酸能降低ICP 患者肝功能指标，可获得良好的治疗预后。但是，熊去氧胆酸临床单一使用时存在一定的局限性，药物用药时间较长，导致临床药物出现耐药性，影响患者治疗耐受性与依从性。地塞米松亦是ICP 患者中常用的治疗药物，具有非特异性降低胆红素作用，对于酶的活性能发挥诱导作用，能减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，抑制雌激素的产生。同时，患者用药后有助于改善胆汁淤积，促进胎肺成熟。因此，将地塞米松用于ICP 患者中能改善患者症状，能获得良好妊娠结局，有助于抑制不良妊娠结局发生率。临床上，将地塞米松联合熊去氧胆酸用于ICP 患者中能发挥不同药物的治疗优势，实现不同药物的协同作用，改善患者妊娠结局。本研究中，观察组不良母婴结局总发生率（17.46%）低于对照组（49.21%）（P＜0.05），而周宏芳[16]的研究结果显示，观察组与对照组母婴不良结局总发生率对比为10% vs 30%，本研究虽然与之相比母婴不良结局总发生率偏高，可能原因为纳入的患者数更多导致，但结论基本一致，即地塞米松联合熊去氧胆酸能改善ICP 患者妊娠结局。由于ICP 病因复杂，再加上患者临床表现存在明显的差异性，部分患者伴有妊娠期并发症，采用地塞米松联合熊去氧胆酸治疗时应加强患者生命体征的监测，动态了解其病情变化，加强胎儿生命体征监测，对于可能出现的不良反应及时采取干预对策，使得患者的治疗更具科学性[17]。

综上所述，给予ICP 患者地塞米松联合熊去氧胆酸治疗，能降低瘙痒评分，提高新生儿Apgar 评分，有助于改善患者肝功能水平，改善妊娠结局，值得推广应用。