丙烯酸树脂在药物制剂中的研究进展

刘珊鸣,邹靖培,钱晶晶,董常娥,史大华

(江苏海洋大学 药学院,江苏 连云港 222000)

近年来,随着制药业的快速发展,新的辅料也在不断被引入,丙烯酸树脂系列就是其中之一.丙烯酸树脂不仅是临床医疗、牙科、整形外科和工业应用的聚合物材料配方,还是新型的药用辅料.丙烯酸树脂的结构式具有连续的碳氢链结构,不被人体吸收且不参与人体的生理代谢,口服后以不变的分子形式排出体外,在制剂过程中具有成膜性好、稳定性强等优点,是一种应用广泛,安全性高的新型辅料［1-2］25.该系列化学结构通式如图1所示.

图1 丙烯酸树脂结构通式

1 丙烯酸树脂的分类

丙烯酸树脂由甲基丙烯酸及其酯类按照不同比例共聚而成的高分子共聚物,根据其构成、比例及聚合度的差异可分为不同型号.丙烯酸树脂国外产品总称为优特奇(Eudragit),包括Eudragit E,L,S、RL、RS、NE等,我国生产的通称为丙烯酸树脂,主要型号有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等.根据需求的不同合成出粉末、颗粒、水性和有机溶液四种形式,其中它们的理化性质主要由官能团决定,单体的变化和聚合反应影响消化系统的溶解度［3］.表1和表2汇总了常见的国内外产品的组成和性状.

Eudragit E100是由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯与甲基丙烯酸甲酯按物质的量比1∶2∶1共聚而成的高分子化合物,由于叔胺基具有强亲水性,在pH5以上的介质中有溶胀性,可作为胃溶型薄膜包衣.Eudragit L100-55由带羧基的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按物质的量比1∶1共聚而成的化合物,通过乳液聚合法可制备成固含量为30%的水分散体Eudragit L30D-55.两者在pH5.5以上缓冲液中溶解,不溶于胃液,遇碱成盐,从而作为肠溶型包衣材料［4］.Eudragit RL,RS是含有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,季铵盐含量越高,形成的衣膜通透性越大.因此,Eudragit RL为高渗透型树脂,Eudragit RS为低渗透型树脂.将两者混合可获得不同渗透性的包衣膜,广泛应用于缓释、控释制剂包衣材料［5-6］.Eudragit NE为胃崩型树脂,是由丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯按物质的量比2∶1共聚而成的中性聚合物,在介质中溶胀呈非pH依赖性,释药速度可由包衣膜厚度调节［7-8］.

表1 国外产品介绍

聚丙烯酸树脂Ⅰ是混悬均匀的水分散体又称为肠溶丙烯酸树脂乳胶液,由甲基丙烯酸与不同比例的丙烯酸酯类共聚而成,含有30.0%左右的固体物,市售商品固含量一般为28.0%～30.0%［1］25,具有低粘度,全薄膜包衣时不需加入有机溶剂的特点.聚丙烯酸树脂Ⅱ是阴离子型的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物,通过形成碱盐,可在中性至弱碱性的介质中溶解,在空肠与回肠部位释放药物.它具有固体含量高、低粘度的优点.聚丙烯酸树脂Ⅲ因其羧基的取代度较低,故溶解时pH值高于聚丙烯酸树脂Ⅱ,耐胃酸,可延缓至结肠附近释放药物,具有易成膜光泽好的优点,与聚丙烯酸树脂Ⅱ按一定比例混合使用可弥补易粘连的缺点［9］.聚丙烯酸树脂Ⅳ是由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯按物质的量比1∶1∶2共聚而得,由于该分子链中含有大量叔氨基,在酸性条件下,通过与氢离子反应生成盐类,从而达到在胃液及pH值小于5的酸性介质中溶解的效果.

表2 国内产品介绍

2 丙烯酸树脂的形式

聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ外观为白色,是自由流动的粉末;聚丙烯酸树脂Ⅳ为淡黄色颗粒.Eudragit L12.5、S12.5、E12.5等都是有机溶剂形式的产品,即是由异丙醇或丙酮溶解配置成12.5%的溶液［10］.在包衣过程中大多需要有机溶剂作为介质,溶解缓慢,溶剂回收困难,易造成环境污染.随着科技进步,人们环保意识的提升,水性聚合工艺因无污染、成本低、安全性高等优点,已经成为包衣材料的一个重点发展方向.

水性丙烯酸树脂把水作为分散介质,分散相颗粒粒径为10～1 000 nm,固含量在30%左右,外观呈乳状且不易沉淀,制备过程中无需有机溶剂的参与,避免了易燃、易爆及毒性的危害,还具有粘度低、包衣液固含量高和包衣时间短的特点.常用的制备方法有乳液聚合法［11-13］、乳化溶剂挥发法［14-15］和溶剂转变法［16］100等.

Eudragit系列产品中大多有着对应的水分散体形式的产品,如Eudragit L100-55是将聚合物单体分散在含有表面活性剂的水中,加入引发剂后使单体发生聚合反应得到Eudragit L30D-55,同法可制备NE30D.Eudragit RL/RS30D通过溶剂转变法制成水分散体［16］100-101.为了提高效率、节约成本,水性包衣技术得到了广泛的研究.孙吉佑等［17］将丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯三元共聚合成具有内增塑效果的新型水性肠溶型丙烯酸树脂乳液.呼建强等［18］将聚丙烯酸树脂Ⅲ进行改进,以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为共聚单体,用乳液聚合法制备水性聚丙烯酸树脂Ⅲ后喷雾干燥成树脂粉末.在合成过程中无需有机溶剂参与,大大降低了生产成本,避免了环境污染.Eudragit EPO是E100的微粉化,即运用粉末分散法配置成类似水分散体的形式,但EPO存在现配现用和需大量分散助剂的局限性.李效文［19］使用溶液—乳液聚合法制备聚丙烯酸树脂Ⅳ水分散体,在对阿司匹林片及替米考星颗粒的包衣实验中发现其抗氧化和掩味效果优于聚丙烯酸树脂Ⅳ有机溶剂包衣.

3 丙烯酸树脂的应用

全合成的丙烯酸树脂共聚物理化性能稳定,不参与人体生理代谢且在体内不会被酶破坏,在生产和制备中重现性好,各型号可任比例溶解弥补不足.在药物制剂中广泛应用于薄膜包衣材料和缓控释制剂材料.

3.1 薄膜包衣材料

3.1.1 肠溶薄膜包衣材料

肠溶聚合物不溶于天然和人工胃液,以延缓至肠道释放,主要用于易受胃酸破坏或对胃刺激性大的药物,这些药物经过丙烯酸树脂薄膜包衣,具有了防潮、避光和提高药物稳定性的优点.聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ在进行包衣制备时需加入增塑剂以降低其脆性,两者配合使用时可在pH6.0～7.0环境中释放［20］.上海医药工业研究院［21］将甲基丙烯酸与丙烯酸丁酯按照物质量的比35∶65聚合成肠溶型丙烯酸树脂乳胶液,通过毒理实验后制成薄膜包衣片.实验发现,与糖衣片相比其操作简单、稳定性高,不需有机溶剂,并且能提高产品质量.

3.1.2 胃溶薄膜包衣材料

胃溶型的薄膜衣材料是指在胃里能够溶解的高分子聚合物,除了丙烯酸树脂Ⅳ外,还有甲基丙烯酸胺烷酯共聚物,相当于美国药典的“氨基丙烯酸甲酯共聚物”,都是通过与酸结合形成盐,从而达到溶解效果.罗春林［22］将甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸丁酯共聚而得胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液,对布洛芬进行薄膜包衣,与糖衣操作相比,缩短了包衣时间,减少了成本和粉尘污染,并且避免了爆裂、潮解、发霉等现象.李效文［23］采用乳液聚合法和溶液—乳液聚合的两种方法制备聚丙烯酸树脂Ⅳ水分散体,对替米考星包衣,考察掩味效果发现,两种方法衣膜包裹严密,掩味性强,且不影响药物在胃中溶出.

3.1.3 缓控释薄膜包衣材料

薄膜包衣的缓控释制剂不受pH的影响,但具有溶胀性,包衣膜可用于控制和调节剂型中药物在体内的释放速率,并且能够增强压片性能.在生产中具有吸湿性,起到保湿效果,并保持良好的硬度和脆碎度.可用于缓控释薄膜包衣的高分子材料主要有Eudragit RL、Eudragit RS和Eudragit NE等,其中RS/RL二者混合比例可调节衣膜透过率和制剂释药速率,以达到梯度释放.包泳初等［24］采用丙烯酸树脂水分散体Eudragit RS30D和Eudragit RL30D按物质的量比6∶4混合制备氯化钾缓释片,降低了在胃肠道内的毒副作用.向军涛等［25］使用Eudragit NE30D制备氯化钾缓释片,与氯化钾结晶包衣或制备骨架后包衣相比,操作更为简单且用量少.

3.2 缓控释制剂材料

缓控释制剂指药物进入人体后能持续缓慢放药或在指定时间内以指定速度自动释放,并保持血药浓度相对稳定［26］,具有给药次数少、生物利用度高、避免肝脏首过效应和毒副反应少等优势.

3.2.1 缓控释骨架材料

缓控释骨架材料指通过压制或融合将药物与骨架材料混合制成,药物在一种或多种的不同骨架中,以减缓药物的溶解和扩散速度而达到缓释效果.Eudragit L、S可作为骨架材料.Diane等［27］将Eudragit S100作为骨架材料,利用热熔挤压技术制备5-氨基水杨酸的结肠靶向制剂,并考察了释药性能.研究表明,热熔挤压片剂浸泡酸性介质中两小时后的药物释放量小于10%,并且通过扩散和溶蚀的方式在pH7.4的介质中缓慢释药.聂诗明等［28］以丙烯酸树脂Ⅱ为高分子载体,制备出由速释及肠道缓释两部分的雷公藤双层片,达到不良反应降低,用药安全、方便的效果.

3.2.2 固体分散体材料

固体分散体是将药物以微粒、微晶态、无定型等状态均匀分散在固态载体中所形成的分散体系,作为制剂的中间体,可通过添加适宜的辅料制备出片剂、胶囊剂和颗粒剂等.载体可使药物处于高度分散状态,可延缓药物的水解和氧化,掩盖药物的不良气味和刺激性,提高生物利用度.

陈百科等［29］采用溶剂法以Eudragit L100为载体制备降血糖肽固体分散体,将降血糖肽、L100、羟丙基甲基纤维素以1∶2∶0.2的比例制备固体分散体,其释放率可达93.54%,并且能显著提高降血糖肽的稳定性.Worrawee等［30］以Eudragit EPO 为载体制备了姜黄素的固体分散体,其溶解度增加了约12 000倍,达到6.38 mg/mL.Yoshida等［31］将Eudragit E与10%盐酸混合溶解后通过喷雾干燥得到Eudragit E/HCl(E-SD)粉末后与他克莫司制成固体分散体.比较了羟丙基甲基纤维素和E-SD不同载体制备他克莫司的固体分散体,得出E-SD制备的他克莫司固体分散体的溶解度高于羟丙基甲基纤维素载体,且可提高水溶性较差的原料药溶解度.何文涛等［32］利用热熔挤出法以Eudragit E100为载体材料,制备黄连提取物固体分散体,药物以无定形状态分散在载体中,溶出速率在pH6.8的磷酸缓冲液中90分钟时只溶出10%,且掩味效果明显.

3.2.3 透皮吸收制剂骨架

透皮吸收制剂是将药物敷贴至皮肤上,通过渗透及扩散方式进入血液循环,从而发挥药效,避免肝脏首过效应,减少药物对胃肠的刺激性.Madan等［33］以Eudragit S100,Eudragit E100和羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备多奈哌齐透皮贴剂.研究显示,药物在72小时内释放了89%,可延长药物释放,提高生物利用度.Naseem等［34］采用Eudragit L30D-55将不同浓度的渗透促进剂聚乙二醇和丙二醇结合,采用铸造蒸发技术制备了替诺昔康透皮吸收膜制剂.研究表明,Eudragit L30D-55可使替诺昔康延缓释放.

3.2.4 微球材料

微球是一种微小的球状物体,当药物分散或吸附在高分子聚合物基质中时形成.张军［35］采用球晶造粒技术以Eudragit RS/RL为骨架材料,制备了吲哚美辛缓释微球,其外观光滑圆整.通过调节RS和RL的配比与用量,控制药物释放速率.Rashmi等［36］将Eudragit L100为载体制备姜黄素微球,结果显示,该制剂能阻止姜黄素在上胃肠道释放,到达结肠后释放,可以有效治疗溃疡性结肠炎.

3.2.5 微丸材料

微丸是一种球形或类似球形的口服制剂,将药物与阻滞剂混合制成丸芯后通过包裹缓控释包衣发挥缓控释作用.姚晨等［37］将Eudragit RL30D和Eudragit RS30D按40∶60质量比混合作为缓释层包衣制备非布司他纳米缓释微丸.该药物在10 h内能够平稳释药且释药完全,符合一级释放模型.Zhen等［38］将Eudragit NE30D作为缓释包衣薄膜制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸,通过调节包衣膜的重量控制药物释放速率.Yasser等［39］应用肠溶水分散体Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55混合制备盐酸维拉帕米包衣脉冲释药微丸,通过控制包衣重量和比例浓度决定滞后时间和脉冲释药速度.

4 总结

丙烯酸树脂作为药用辅料,在药物制剂中应用广泛,也具有较好的前景.其系列产品种类多,功能多样,可以根据不同的需求制成合适的剂型,使药物充分发挥疗效,减少不良反应.水分散体包衣技术在包衣过程中避免了有机溶剂的使用,操作简单、用时少,避免了环境污染,达到了环保的效果.通过不同共聚的比例混合能够改善产品外观和色泽,并且可以调节释药模型.因此,丙烯酸树脂系列产品值得推广和应用.