中性粒细胞与淋巴细胞比值预测高龄卒中预后的价值*

邱爽 李宗琴 胡兰 陈秀

(1.西南医科大学附属医院神经内科,四川 泸州 646099;2.四川绵阳四〇四医院,四川 绵阳 621053)

急性缺血性卒中以发病率高、致残率高、致死率高备受关注。近年来随着人口的老龄化,特别是80岁以上患者数量也愈来愈多[1]。高龄患者机体各项器官功能减退,在缺血性脑卒中后住院并发症多、住院时间长,治疗效果不尽人意[2]。针对此类高龄脑卒中患者的预后判断也显得非常重要。缺血性脑卒中发生时,神经元细胞坏死、细胞碎片、氧化应激等激活小胶质和星形胶质细胞致炎症过程[3-4]。目前有大量研究显示,炎症指标中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio,NLR)可预测急性缺血性脑卒中的预后,但均未包络80岁及以上老人。老年缺血性卒中患者的死亡率及卒中严重程度均高于一般年龄的卒中人群。老年患者因骨髓中的造血干细胞及胸腺的衰老,免疫功能会下降[5-7]。与之带来的炎症反应也会不同程度下降。那么NLR值作为高龄急性缺血性脑卒中患者预后判断的预测指标还有待验证。因此,研究探讨NLR在预测≥80岁的急性缺血性脑卒中患者90 d死亡风险中的价值,以期为高龄脑卒中患者的预后提供更多的预测指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集西南医科大学附属医院神经内科2019年1月—2021年6月≥80岁的急性缺血性脑卒中患者共560例。入选标准:①发病7 d内的急性缺血性卒中患者。②年龄≥80岁。③入院24 h内行血常规检查。排除标准:①近期严重或持续性感染。②使用免疫抑制药物。③患有恶性肿瘤。④基本信息不完善及无法随访的患者。最终476例患者纳入统计分析。计算入院时NLR,按NLR的四分位数间距分为Q1组(NLR <2.97)、Q2组( 2.97≤NLR <4.49)、Q3组( 4.49≤NLR <7.94)、Q4组 (NLR≥7.94),每组119例。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行。研究方案及数据收集均获得西南医科大学附属医院伦理委员会(IRB批准号KY2022043)批准。所有患者或其法律代表均提供知情同意书。

1.2 数据收集 收集患者年龄、性别、既往病史(高血压、糖尿病、高脂血症、房颤(AF)、既往卒中、冠心病、吸烟、饮酒)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、住院期间生存情况等基本资料。入院后24 h内的静脉血结果,包括WBC、中性粒细胞计数(NEUT)、淋巴细胞计数(LY)、Hb计数、ALB计数、GFR、TC、TG、LDL-C。NLR采用中性粒细胞计数/淋巴细胞计数;贫血分为轻度(女性为110～119 g/L,男性为110～129 g/L)、中度(80～109 g/L)和重度(<80 g/L)。影像学结果通过头颅MRI明确梗死部位,磁共振血管造影(MAR)/CT血管成像(CTA)/数字减影血管造影(DSA)明确责任血管判断TOAST分型。

1.3 随访 急性脑卒中发生90 d后由神经内科专科医生进行电话随访,获得患者MRS评分、生存情况;若患者死亡,则记录死亡时间,将患者死亡判定为不良预后。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0、R语言 4.0.2进行数据统计学处理,Graph pad 9软件进行作图。使用分类变量的Fisher精确检验和连续变量的Kruskal-Wallis检验比较NLR四分位数组的基线数据。采用Kaplan-Meier曲线展示组间90 d内的生存率变化,采用log-rank检验进行组间生存率差异性检验,比较组间生存率有无统计学差异。采用COX回归模型,探索与患者90 d内死亡风险相关的因素,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线以评估相应危险因素对患者90 d预后的判断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 患者中位年龄为84岁,男性占52%(248/476),合并高血压、糖尿病、房颤、冠心病、既往卒中病史的患者分别占83.8%(399/476)、23.1%(110/476)、29.2%(139/476)、54.2%(258/476)、31.5%(150/476),轻度卒中占45.2%(215/476)、中度卒中占33.2%(158/476)、重度卒中占21.6(103/476)。见表1。

表1 不同NLR分组的基线水平特征[n(×10-2),M(P25,P75)]Table 1 Baseline level characteristics of the different NLR groups

2.2 NLR与≥80岁急性缺血性卒中患者死亡风险的竞争模型 在单因素COX回归分析中提示,女性患者、合并房颤、合并冠心病、NIHSS评分、低血红蛋白、低肾小球滤过率、NLR可能是不良预后的影响因素(P<0.05)(见表2)。同时将上诉影响因素及可能影响结局的因素进一步纳入多因素COX回归分析,结果显示高NLR(HR1.023, 95%CI1.002～1.044,P=0.034)与高NIHSS评分(HR1.111,95%CI1.087～1.135,P<0.001)为独立影响因素(见表3)。ROC曲线得出,NLR及HIHSS评分预测患者90 d死亡差异均有统计学意义(P<0.001),见表4、图1。

图1 NLR与NIHSS评分的ROC曲线Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the neutrophil-to-lymphocyte ratio evaluating its prognostic value for 90-day mortality

表2 影响≥80岁患者90 d生存风险的单因素分析Table 2 Univariate Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表3 影响≥80岁患者90 d生存风险的多因素分析Table 3 Multiply Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表4 NLR与NIHSS对≥80岁患者90 d死亡风险的预测价值Table 4 Predictive value of NLR and NIHSS for 90-day mortality risk in elderly patients aged 80 years and above

2.3 NLR与≥80岁急性缺血性卒中患者死亡风险的Kaplan-Meier生存分析 在90 d的随访中,共有119例死亡(占25.0%)。在Kaplan-Meier生存曲线中显示了NLR各组间生存率的变化,同时采用Log-rank检验对NLR组间的生存率进行比较,各组生存率Q1组>Q2组>Q3组>Q4组(2=79.69,P<0.001)(见图2)。在第14、30、60、90 d时,Q1组的累及存活率分别为95.0%、94.1%、91.6%、89.9%;Q2组为94.1%、89.9%、89.9%、85.7%;Q3组为89.1%、87.4%、82.4%、76.5%;Q4组为69.7%、62.2%、59.7%、47.9%。

图2 NLR各组间累计生存率比较Figure 2 Kaplan-Meier survival curves showing changes in the survival rate among the neutrophil-to-lymphocyte ratio groups

3 讨论

本研究针对80岁以上超高龄急性缺血性脑卒中患者,通过生存结局及生存时间探究NLR值与患者不良预后的关联性,研究提示NLR值可作为≥80岁脑卒中患者90 d不良预后的独立影响因素,且随着NLR值的上升,不良预后发生率会增加。在ROC曲线分析中AUC=0.74,说明NLR对于高龄缺血性脑卒中患者不良预后的预测是有一定作用。同时本研究还提示女性、NIHSS分值、房颤、冠心病、贫血、低肾小球滤过率也影响着此类患者的生存情况。NLR可以预测急性缺血性卒中患者的预后,且NLR的升高会导致不良预后的发生率增加。受卒中后免疫抑制影响,淋巴细胞的生成会相对减少[8],神经保护T细胞亚型减少,脑内淋巴细胞的数量峰值出现的时间点比中性粒细胞晚。综上可以推测出,梗死面积的增大可能会使血液循环中的中性粒细胞数量增加,NLR上升,并释放更多的促炎细胞因子和其他免疫调节剂,导致炎症反应的加剧;同时剧烈的炎症反应导致微循环的障碍,使得脑组织缺血缺氧更严重,梗死面积进一步增加,如此恶性循环使得神经功能缺损症状更加严重,短期内死亡发生率增加。且本研究中,高龄急性缺血性脑卒中90 d内死亡率显著高于既往研究。

Kehua等[9]研究显示,NLR与年龄、房颤、卒中严重程度呈正相关,相比低NLR患者,在高NLR患者中大动脉粥样硬化性与心源性比例更高。且NLR与患者的不良预后相关,这与本研究结果基本一致。因此推测NLR在中年及老年高龄急性脑卒中患者不良预后的判断中具有普适性。上诉既往研究中患者NIHSS评分中位数为3(2,6),90 d死亡率为1.50%(195/13018),另一项平均年龄为(66.81±12.58)岁的研究[17]中,患者NIHSS评分为3(2,6),90 d死亡率为1.96%(13/663);而在本研究中,患者NIHSS评分中位数为6(3,13),90 d内死亡率为25.0%(119/476),提示着老年患者的卒中严重程度更重,死亡风险更高。

在K-M曲线图中可见,在发病14 d内,患者的累计存活率明显下降,且高NLR组下降趋势明显高于低NLR组。进一步回顾资料可发现,在发病第一周患者多因严重脑梗死导致神经功能广泛受损、脑疝形成而呼吸心跳骤停死亡,1周后多合并严重感染、深静脉血栓形成、营养消耗等原因最终导致呼吸心跳骤停引起死亡。感染是卒中发生后常见的并发症,其中肺部感染最为常见[10]。随着年龄的增长,骨髓中的造血干细胞逐渐失去了自我更新能力,其中的多能造血干细胞可分化为普通淋巴祖细胞,产生B、T淋巴细胞和自然杀伤细胞的能力下降或分化为普通髓系祖细胞,后者可分化为粒细胞、单核细胞、红细胞和血小板的能力逐渐下降。且T淋巴细胞需转移至胸腺进一步成熟,而老年患者胸腺退化,T细胞也会免疫衰老[5-7, 11]。因而机体免疫功能会逐渐下降[12]。同时在急性缺血性卒中发生后,下丘脑-垂体轴和交感神经系统被激活,去甲肾上腺素受体在几乎所有的免疫细胞内广泛分布。一方面它们被肾上腺髓质分泌于血液中的去甲肾上腺素激活,也可以被淋巴器官的神经节后交感神经的密集神经支配激活[11],通过其多效性作用降低免疫细胞的数量和活性,抑制其他免疫细胞及T淋巴细胞辅助的分化,调节免疫应答,进而使得免疫功能下调,产生卒中后免疫抑制[13]。上述原因导致感染性疾病,特别是肺炎的风险增加。

单因素COX回归分析显示:合并房颤、冠心病、贫血、低肾小球滤过率也与高龄急性卒中患者的90 d死亡相关联。与非心源性栓塞性卒中患者相比,心源性栓塞致责任大血管迅速堵塞、侧支代偿差[14],梗死面积大,神经功能缺损更严重,往往遗留严重瘫痪,则增加了褥疮及深静脉血栓形成的可能[15],故预后较差。日本多中心招募了15831例缺血性中风患者的研究中,21%的房颤患者会出现严重卒中和过早死亡风险[14]。在发生缺血性卒中后,可能是由交感神经和副交感神经活动的不平衡引起卒中后心肌的改变,从而产生了所谓的神经源性心房颤动[16-18]。尽管引起心房颤动可能是阵发性的,但在阵发性和持续性房颤之间,引起血栓栓塞性疾病的风险通常是相似的[19]。且房颤相关的卒中比例随着年龄的增长而逐渐增加,50～59岁的患者中为6.7%,而80～89岁的患者则显著升高到36.2%[20]。因此,患者复发缺血性卒中的风险增加。

本研究不足:①局限于单中心回顾性研究,人群来源相对单一。②影像资料跨度较长,梗死面积资料收集有限,但通过NIHSS评分可间接提示一定程度的梗死面积。③NLR在缺血性卒中发生过程中的动态演变没有加入。④在随访过程中患者死亡病因没有进行记录。⑤还需通过前瞻性实验来进一步验证结果。

4 结论

本研究结果显示,高NLR值可以作为≥80岁急性缺血性卒中患者90 d的独立影响因素,且NLR对上述患者的90 d不良预后有判断价值。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值作为反应炎症的指标,与AIS患者卒中的发生、发展、预后密切相关。