以痛风为首发的糖原贮积症Ⅰa型一例

但玲英，宋筱筱，俞韩啸

1.浙江大学医学院附属第二医院内分泌科，浙江 杭州 310009

2.丽水市中医院内分泌科，浙江 丽水 323020

3.浙江大学医学院附属第二医院临床研究中心，浙江 杭州 310009

GSD是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，因糖原代谢中酶缺乏或活性降低，引起机体代谢障碍和糖原在组织器官中过多堆积而致。根据酶或转运体缺陷类型，GSD可分为16种亚型，其中由编码葡萄糖-6-磷酸酶-α的G6PC基因突变所致的GSDⅠa最为常见。大部分GSDⅠa患者在婴幼儿时期发病，以低血糖为首发症状，伴高尿酸、高血脂、高乳酸及生长发育障碍等。尽管该病的临床表现不一，但以痛风为首发及主要表现者极为少见。本文分析了一例以痛风为首发症状的GSDⅠa型成人患者的临床资料，并结合文献总结其临床特征，以期增加临床医师对该病的认识。本研究通过浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会审查［2022伦审研第（0515）号］。

1 临床资料

1.1 病历摘要

患者男性，24岁，因“反复脚踝处红肿热痛5年余，再发并加重4个月”入住浙江大学医学院附属第二医院内分泌科。患者5年前因脚踝处红肿热痛至当地医院就诊，确诊为痛风，予秋水仙碱、非布司他治疗，之后反复发作，每年发作1次，持续约1周，间断使用秋水仙碱、非布司他、非甾体类消炎药治疗，不定期复查，期间尿酸最高达600 µmol/L。患者于4个月前痛风再次发作，双侧脚踝及左侧足趾红肿热痛，疼痛较前严重，呈持续性刺痛，无法行走。曾至外院就诊，双能CT扫描提示双足“双侧跟骨后缘退变囊灶，右足底周围软组织稍肿胀，双侧跟骨后缘及双侧跖趾关节间隙多发小痛风石”，再次予非布司他、秋水仙碱治疗，症状改善不明显，双侧脚踝及左侧足趾持续红肿热痛，严重影响步行，无晨僵，无关节畸形。患者平素易饥饿，需频繁进食，未检测血糖。本次就诊体检体温36.2 ℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压126/91 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，体重55 kg，体质指数20.2 kg/m2，男性第二性征发育正常，心肺体检正常，肝脾肋下未触及；双足部皮肤散在灰色斑，左侧臀部约4 cm2的褐色斑；双侧脚踝、左侧足趾红肿热痛；神经系统检查正常。追诉患者父亲身高160 cm，母亲身高155 cm，均无低血糖及痛风史。

1.2 实验室检查及其他辅助检查结果

1.2.1 生化检查结果 血清总胆红素（30 µmol/L，正常参考值21 µmol/L以下）、直接胆红素（4.7 µmol/L，正常参考值4 µmol/L以下）、间接胆红素（25.3 µmol/L，正常参考值5～20 µmol/L）升高，肌酐（60 µmol/L，正常参考值57～97 µmol/L）和尿酸（307 µmol/L，正常参考值208～428 µmol/L）正常；空腹血糖（3.87 mmol/L，正常参考值3.89～6.11 mmol/L）降低，空腹胰岛素（17.0 pmol/L，正常参考值13.0～161.0 pmol/L）正常，空腹C肽（0.16 nmol/L，正常参考值0.27～1.28 nmol/L）降低；三酰甘油（2.93 mmol/L，正常参考值0.56～1.71 mmol/L）、低密度脂蛋白（3.46 mmol/L，正常参考值2.06～3.10 mmol/L）升高；红细胞沉降率（50.0 mm/1 h，正常参考值20 mm/1 h以下）、C-反应蛋白（47.3 mg/L，正常参考值10 mg/L以下）升高；全血乳酸（3.8 mmol/L，正常参考值0.5～2.2 mmol/L）升高；胰岛素样生长因子-1（82.5 ng/mL，正常参考值218.0～951.0 ng/mL）和骨代谢指标25羟基维生素D（10 µg/L，正常参考值20 µg/L及以上）降低。

1.2.2 影像学检查结果 双足双能CT扫描显示，患者双侧跟骨后缘退变囊灶，右足底周围软组织稍肿胀；双侧跟骨后缘及双侧跖趾关节间隙多发小痛风石（图1）。心脏多普勒超声检查提示患者心脏大小、形态、结构、功能及血流未见明显异常。肝胆脾胰、双肾输尿管膀胱前列腺彩色多普勒超声检查结果提示脂肪肝，左肝低回声结节、血管瘤首先考虑，脾大，胆囊、胰腺、双肾、双侧输尿管、前列腺未见明显异常。肝脏超声造影显示肝Ⅱ段结节，考虑肝岛。双侧甲状腺及颈部淋巴结彩色多普勒超声检查显示左侧甲状腺胶质结节，TIRADS 2类，右侧甲状腺未见明显异常，双侧颈部未见明显淋巴结肿大。

图1 患者双足双能CT三维重建图Figure 1 Dual energy CT three-dimensional reconstruc-tion of patient’s feet

1.2.3 其他辅助检查结果 患者心电图正常。双能X线骨密度检查提示骨密度（左侧股骨颈Z=-2.1，左侧髋关节Z=-1.3，第四腰椎Z=-1.3）低于同龄人正常范围。苏木精-伊红染色显示，肝细胞肿胀淡染，肝细胞脂肪变性，汇管区小胆管增生，部分肝窦受压；肝细胞内过碘酸希夫染色阳性（图2）。

图2 患者肝脏组织病理学检查结果Figure 2 Histopathological changes of the liver

1.3 基因突变检测结果及致病性分析

全外显子组测序结果显示，患者17号染色体G6PC基因c.248G＞A（p.Arg83His）和c.238T＞A（p.Phe80Ile）复合杂合突变。对患者父母进行桑格测序验证，结果显示患者母亲携带G6PC基因c.248G＞A杂合突变，患者父亲携带c.238T＞A杂合突变，见图3。结果提示患者G6PC基因突变可能分别来自其父亲和母亲。

图3 患者家系G6PC基因桑格测序结果Figure 3 Sanger sequencing results of the G6PC gene in the patient’s family

在人类基因突变数据库中，G6PC基因c.248G＞A和c.238T＞A均与GSDⅠa型相关，且根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》［1］，c.248G＞A位点突变评级为致病性突变，c.238T＞A位点突变评级为疑似致病性突变。进一步利用软件AlphaFold 2预测正常和突变后的G6PC蛋白，并用PyMOL展示三维结构（图4），利用PolyPhen-2（http：//genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）进行点突变的氨基酸保守性分析，发现几乎在所有物种中80号位氨基酸都为苯丙氨酸，说明该位点氨基酸对维持蛋白质基本功能非常重要。基于DUET（http：//biosig.unimelb.edu.au/duet/stability）对蛋白质单个氨基酸变异导致稳定性变化进行分析发现，变异蛋白质的ΔΔG变为-0.755 kcal/mol，说明蛋白质在变异后稳定性变差，从而影响正常功能，提示p.Phe80IIe可能为致病性变异。

图4 G6PC蛋白变异前后结构预测结果Figure 4 Prediction results of G6PC protein structure with or without mutation

1.4 诊断、治疗及转归

结合患者的临床表现、肝组织穿刺活检病理检查及基因检测结果诊断为GSD Ⅰa型。指导患者高淀粉饮食，限制单糖如果糖、蔗糖和半乳糖摄入，同时予非布司他、碳酸氢钠降尿酸，依托考昔止痛，阿托伐他汀钙片降脂，碳酸钙D3片、骨化三醇软胶囊补充钙、维生素D治疗。随访一年患者尿酸维持在360 µmol/L左右，无痛风急性发作，饥饿感较前明显减轻。

2 讨 论

GSD Ⅰa型是一种常染色体隐性遗传病，由人17q21染色体上编码葡萄糖-6-磷酸酶-α的G6PC基因有害突变引起。葡萄糖-6-磷酸酶-α主要在肝脏、肾脏和肠道中表达［2］，该酶的缺乏使糖原分解和糖异生中葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和磷酸盐环节受阻，进而导致反复低血糖、生化代谢异常及糖原和其代谢产物过多沉积在肝脏、肾脏、肠道等组织中；临床表现为身材矮小、低血糖、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症和肝肾实质脏器的损害等。持续性的高尿酸血症使痛风成为GSD Ⅰa型患者后期的常见表现，少数可出现肝腺瘤、肝腺瘤恶变、肾功能衰竭等严重并发症［3］。

本例患者有5年痛风史，反复急性发作，并进行性加重，但因发病年龄较轻，低血糖症状不明显而被忽视疾病的根本原因。即使严格低嘌呤饮食，依然会出现难以控制的血尿酸偏高及痛风发作。自1955年Kolb等［4］报道痛风与GSD相关以来，人们逐渐发现痛风在GSD患者中高发。徐娜［5］通过分析185例GSD Ⅰa型患者的资料发现，高尿酸血症的发生率高达97.9%，成人期痛风的发生率达35.8%。GSD Ⅰa型患者常出现高尿酸血症，一方面是由于葡萄糖-6-磷酸酶活性不足使糖原分解和糖异生受阻，葡萄糖-6-磷酸代谢障碍导致戊糖代谢旁路亢进，产生过多嘌呤，嘌呤分解形成大量尿酸；另一方面，体内其他代谢过剩的有机酸如乳酸、丙酮酸等能抑制肾小管对尿酸的分泌，导致尿酸排泄减少［6-7］。血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积诱发局部炎症反应和组织破坏，从而引发痛风的发作。

本例患者自幼未出现过严重的低血糖事件，仅表现为饥饿感，追溯进食较正常人频繁，因此患者的生长发育过程基本正常。但实际存在的轻度低血糖依然导致代谢紊乱，除了常见的高尿酸血症外，本例患者还伴有高脂血症、高乳酸血症及骨量减少。GSD Ⅰa型患者出现高脂血症的机制尚未完全明确，有学者认为该类患者脂质合成增加和分解减少可能共同导致了高脂血症［8-9］。首先，糖异生和糖酵解过程生成了大量的乙酰辅酶A，可直接促进胆固醇和三酰甘油的合成；其次，低血糖使胰岛素的分泌减少，加速外周脂肪分解。肝脏内糖原的堆积及脂肪变性可导致肝脏增大，部分患者可发展为肝腺瘤、肝癌［10］。GSD Ⅰa型患者出现骨量减少，甚至骨质疏松的可能原因是，沿糖酵解途径分流葡萄糖-6-磷酸酶可导致乳酸性酸中毒，并通过诱导骨矿物质溶解、增强破骨细胞对骨的吸收和成骨细胞抑制骨形成而引起骨矿物质流失［11］；其次，由低血糖引起过量的糖皮质激素也会通过减少成骨细胞的产生、缩短其寿命，以及延长破骨细胞的寿命来影响骨形成和再吸收过程［12］。

G6PC不同位点的突变导致患者临床表现存在较大的差异。迄今已报道了G6PC中超过135个突变，其中以错义为主，其次是缺失、插入和剪接突变［13］。在不同种族群体中，特异性突变的频率很高，如Arg83Cys变异在犹太和高加索发病人群中分别占98%和33%；c.648G＞T突变是东亚GSD Ⅰa患者的最常见突变（中国54%、韩国86.2%和日本91%）［13-14］。c.248G＞A的纯合突变于1995年首次报道［15］，是中国GSD Ⅰa患者第二大常见突变，其存在于26%的突变等位基因中［16］。本例患者通过全外显子组测序检测到17号染色体G6PC基因复合杂合突变（c.248G＞A和c.238T＞A），其中c.248G＞A突变源自患者母亲杂合突变，c.238T＞A突变源自患者父亲杂合突变。本研究利用AlphaFold 2预测正常和变异后G6PC蛋白的三维结构，然后通过PolyPhen-2进行点变异的氨基酸保守性分析，以及使用DUET对蛋白质单个氨基酸变异导致稳定性变化进行分析，最终鉴定c.238T＞A为致病性突变。截至目前，c.248G＞A、c.238T＞A复合杂合突变仅见于Zheng等［17］报道的一例3岁女童，其表现为空腹低血糖、高脂血症、高乳酸血症、肝大，与本例不同之处在于未出现尿酸异常。由此可见，即便是相同基因位点的突变，临床表现及外显率亦可不同，GSDⅠa型患者中至今未发现明显的基因-表型关系。

GSD Ⅰa治疗的原则是维持患者血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生［18］。本例患者予高淀粉饮食，限制单糖摄入，同时进行降尿酸、降血脂等治疗，患者病情逐渐趋于稳定，随访一年，无痛风急性发作，饥饿感明显改善。在GSD Ⅰa治疗中，调整患者饮食结构和方式是关键。推荐营养摄入碳氢化合物占60%～70%，蛋白质占10%～15%，脂肪占15%～30%［19］；限制果糖、蔗糖、半乳糖及糖醇（尤其是山梨醇）的摄入，同时定期补充无糖复合维生素和钙剂［20］。1岁以下的婴幼儿可使用葡萄糖持续输注或夜间经鼻胃管肠内喂食。生玉米淀粉为1岁后患儿常用的食物治疗选择，因其是一种长分子的葡萄糖多聚体，口服后在肠道停留，消化缓慢，逐渐释放出葡萄糖，可维持血糖达6～8 h。有学者研究热改性糯玉米淀粉制剂、甜木薯淀粉在正常血糖持续时间和葡萄糖谱方面有改善［21-22］。对伴有高脂血症者，成人可选用贝特类或他汀类药物，但不建议10岁以下的儿童使用。高尿酸血症者可选用非布司他或别嘌呤醇治疗，病程已久、形成痛风急性发作时，可使用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素治疗。发现肝腺瘤者经专科评估后选择随诊观察、肝动脉栓塞、手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞和肝脏移植等［18］。早期肾功能受损可使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，终末期肾病者需考虑透析或肾脏移植治疗［23］。骨质疏松患者可补充钙剂和维生素D，必要时使用双膦酸盐药物治疗。基因治疗已成为现代研究的新方向，采用重组AAV介导的基因治疗GSD Ⅰa型小鼠和狗能明显提高其肝脏葡萄糖-6-磷酸酶-α活性，改善肝脏代谢紊乱［24］；临床试验结果提示信使RNA治疗、基因编辑、AAV8及AAV9基因治疗和外显子跳跃治疗有望使GSD Ⅰa型患者病情得到长期缓解［3］。

综上所述，GSD Ⅰa型患者临床表现差异较大，目前尚未发现明确的基因-表型关联，临床诊断依赖肝脏穿刺病理学检查及基因检测。随着现代生活方式和饮食习惯的改变，伴多种代谢紊乱的痛风患者发病趋于年轻化。以痛风为主要表现的GSD Ⅰa型患者临床不易诊断，为避免延误诊断导致明显靶器官损害，临床医生应提高对GSD Ⅰa型的认识，高度警惕年轻的痛风患者，同时注意筛查血糖、血脂、乳酸及骨代谢等指标。目前，GSD Ⅰa型无特效治疗药物，合理的饮食结构对纠正代谢紊乱至关重要，适当的药物治疗可延缓并发症的发生、发展，基因治疗可能为GSD Ⅰa型患者持久缓解带去希望。

志谢研究得到国家自然科学基金（81300083）支持.浙江大学医学院附属第二医院贾敏月、杨波云对患者随访及基因分析提供帮助

AcknowledgmentsThis work was supported by National Natural Science Foundation of China（81300083）.JIA Minyue and YANG Boyun from the Second Affiliated Hospital，Zhejiang University School of Medicine provided assistance in follow-up and genetic analysis of the patients

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)