糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表的制定与验证

柳红芳 赵雪杉 安至超 史扬 李思成 田鹏飞 蒋威

糖尿病肾脏病是糖尿病常见的并发症之一,是导致我国终末期肾病的首要因素[1],目前中西医均尚缺乏理想的疗效。本团队经过长期临床实践,认为糖尿病肾脏病的核心病机为精损络痹[2],应用填精通络法可以明显减轻患者蛋白尿和保护肾功能[3-4]。填精通络法临床应用时肾精亏虚证证候的正确判定是取得疗效的关键。但是,肾精亏虚证在糖尿病肾脏病中的量化诊断尚缺失,不利于该治法的进一步研究和推广应用。本研究以肾精亏虚证为切入点,借鉴循证医学理念,通过现代文献及书籍回顾,建立肾精亏虚证症状条目池,在此基础上进行两轮专家咨询及临床流行病学横断面调查,运用多种统计学方法进行条目筛选,确定阈值、赋权及程度分级,完成糖尿病肾脏病肾精亏虚证量化诊断量表,最后进行信效度评价及小样本临床验证,研制出信效度较好,敏感度、特异度和判断准确率均较高的糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表。此举目的在于增强对本病肾精亏虚证认识的一致性,使本病肾精亏虚证的诊断更加客观化、标准化,进而为糖尿病肾脏病肾精亏虚证的临床研究奠定基础。

1 材料与方法

1.1 数据库的资料来源

病例来源于北京中医药大学东直门医院门诊、病房及招募的糖尿病肾脏病患者,共126例糖尿病肾脏病患者纳入本研究中,其中男性患者86人,年龄跨度为38～80岁,女性患者40人,年龄跨度为33～81岁。

1.2 糖尿病肾脏病的诊断标准

糖尿病肾脏病诊断标准依据中华医学会肾脏病学分会2021年发布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》的诊断标准[1]。

1.3 纳入标准

(1)符合糖尿病肾脏病诊断标准;(2)年龄在18～81岁之间;(3)签署知情同意书。

1.4 排除标准

(1)明确诊断的原发性肾小球疾病、自身免疫性疾病及结缔组织病、血液病、肿瘤、药物继发肾损害;(2)6个月内有恶性高血压、心肌梗死、脑血管意外和糖尿病酮症酸中毒等危急重症病史者;(3)合并有严重的呼吸、消化、血液系统等原发疾病以及目前并发感染及精神病者,合并充血性心功能衰竭Ⅰ～Ⅳ级者;(4)恶性肿瘤、妊娠、哺乳者。

1.5 数据录入与核对

由另外两名经过标准操作规程培训的负责人录入数据,采用双人双机位的方法独立录入,然后进行交叉审核与校对。

2 量表的研制流程与实施

2.1 条目池的形成

电子检索中文医学文献数据库:中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)及万方数据库,检索词包括:“肾精不足”“肾精亏虚”“肾精亏损”“肾精虚衰”“肾精亏耗”“肾精暗耗”“肾精不固”“精亏”“精虚”“精损”,共10个,查阅1993年～2021年中的相关文献。纳入论文中临床研究类论文及行业诊断标准,排除兼夹证、重复文献经验总结类、综述、文献分析类、动物实验类、方法学研究类以及不合格文献。同时,查阅书籍150本,总结与上述概念相关的症状描述,构成肾精亏虚证诊断量表条目来源的数据库。

根据电子文献检索共计筛查4476篇文献,得到有效文献283篇。提取文献中不重复的症状条目。同时,查阅书籍150本,总结与上述概念相关的症状条目,参照《中国中医药学主题词表》[5]及《中华人民共和国国家标准——中医临床诊疗术语证候部分》[6],对条目池四诊信息进行规范化处理,共收集肾精亏虚证条目19条,分别为:腰膝酸软、足跟痛、牙齿松动、神情呆钝、健忘、头晕、阳痿、性欲减退、耳鸣、耳聋(听力减退)、发白易脱、小便失禁、滑精遗精、乏力、面色目眶黧黑、精神萎靡、舌体瘦、舌质淡、尺脉细弱。

2.2 基于德尔菲法主观筛选条目

本研究共进行两轮专家匿名问卷调查,入选专家均从事中医临床专业工作10年以上且具有副高级职称及以上的中医师,第一轮问卷调查共邀请14位专家,收回有效问卷13份,其中副高2人,正高11人,平均工龄(28.31±6.86)年。第二轮问卷调查共邀请12位专家,全部有效收回,其中副高3人,正高9人,平均工龄(31.83±13.87)年。

专家对19个条目按其临床诊断意义的重要性进行判断:很重要计为5分,重要计为4分,一般重要计为3分,不重要计为2分,很不重要计为1分,无意义计为0分。收回问卷后对问卷条目结果从均数、满分率、否定率、变异系数的界值等方面进行统计分析,评估各症状条目所占重要性,删除均数、满分率低于下界值,且变异系数、否定率高于上界值的条目(界值=均数±标准差)。最终形成临床调查版“糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表”。根据第一轮专家调查问卷,结果示暂无条目被删除;接下来结合第二轮进行综合考量。第二轮专家问卷调查,结果示神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆钝共3个条目被删除。

两轮德尔菲专家咨询后协同系数对比发现两轮问卷显著性均P=0.00<0.05,拒绝原假设,因此认为专家对该问卷的评分内部虽有分歧,但存在显著的一致性。通过两轮专家咨询后,第二轮协同系数较前增高,说明第二轮专家意见一致性高于第一轮。故按照第二轮专家问卷调查结果删除神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆钝共3个条目。专家共识临床诊断实践中难以确保标准舌诊、脉诊统一客观的问题,故删除尺脉细弱、舌质淡、舌体瘦3个条目,考虑到本量表男女性共用,删除男性特有症状阳痿、遗精滑精。由此得到“调研版糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表”共11个条目:乏力、腰膝酸软、足跟痛、牙齿松动、健忘、头晕、耳鸣、耳聋(听力减退)、发白易脱、性欲减退、小便失禁。

2.3 基于临床资料客观筛选条目

根据诊断标准、纳入标准、排除标准,将符合要求的患者按照朱文峰教授《证素辨证学》[7]标准分为肾精亏虚证组和非肾精亏虚证组。全部受试者中肾精亏虚证组93人,非肾精亏虚证组33人。肾精亏虚证组和非肾精亏虚证组在年龄和性别上无统计学差异(P>0.05),两组具有可比性。

2.3.1 频率分析法 利用频率分析法可从条目的普遍性、重要性角度衡量条目对诊断量表诊断过程的影响程度。依据收集的条目数据,计算其在肾精亏虚组患者中各个条目出现的频率,来判断是否为该证候常见的症状。对频率低于30%的条目予以删除[8]。结果示“小便失禁”出现频率低于30%,故删除。

2.3.2 相关系数法 通过计算肾精亏虚证组各条目得分与量表相应部分积分的spearmam秩相关系数筛选条目。保留条目相关性系数r>0且具有统计学意义(P≤0.05)的条目[9]。结果示“发白易脱”“小便失禁”r>0而P>0.05,故删除。

2.3.3 克朗巴赫α系数法 Cronbachα系数常用于判断量表信度的指标,体现量表内部同质性大小,利用Cronbach α系数筛选条目,可以从内部一致性的角度衡量条目的优劣。通过计算Cronbach α系数,比较去除某一条目后Cronbach α系数的变化,去除后系数增大,说明被去除的条目能够降低内部一致性,应当去除,反之则保留[10]。结果示糖尿病肾脏病肾精亏虚证的Cronbach α系数为0.708,删除“发白易脱”“小便失禁”后,克朗巴赫α系数增大,故删除“发白易脱”“小便失禁”两条目。

2.3.4 筛选结果 根据3种统计结果对比分析,待选条目中只要有一项符合排除标准即进行排除,最终得到的9个量表条目,分别为:乏力、腰膝酸软、足跟痛、健忘、头晕,耳鸣、耳聋(听力减退)、牙齿松动、性欲减退。

2.4 量表条目赋权

本研究用因子分析法为各个条目进行赋权。条目权值=因子载荷系数×方差贡献度[11],结果如表1。

表1 肾精亏虚证因子分析法权值计算表

2.5 量表阈值计算

根据条目及不同的权重,对患者重新评分,用调研量表的程度得分乘以整数化权值得到新的得分,将“判别量表”诊断结果定为状态变量,重新评分后所得分数定为检验变量,得到肾精亏虚证ROC曲线,ROC曲线形态及下方面积为0.936。根据Youden指数最大原则[12],确定最大Youden指数=0.751,对应证候诊断量表的敏感度为90.3%、特异性为84.8%、阈值为38.5,完成量表的研制。

2.6 糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表程度分级

利用糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表对肾精亏虚证组患者进行量化诊断得分,并计算其总分的四分位数,以其小于25%的分数为轻度,25%～75%的分数为中度,大于75%分数为重度。通过四分数法对肾精亏虚证进行程度分级,结果示38.5≤总分<62分为轻度,62≤总分<124.5为中度,总分≥124.5为重度。

2.7 确定糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表

根据此前主客观条目筛选、赋值、阈值以及程度分级的确定,制定“糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表”,见表2。各症状程度轻者以权值乘以1分,程度中等者以权值乘以2分,程度重者以权值乘以3分,并将症状得分相加,总分<38.5诊断为非肾精亏虚证,38.5≤总分<62为肾精亏虚证轻度,62≤总分<124.5为中度,总分≥124.5为重度。

表2 糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表

2.8 量表的信效度评价

2.8.1 信度评价 本研究主要从同质性信度及分半信度两个方面进行评价,而本研究Cronbach’s α系数为0.728,根据统计学原理,Cronbach’s α系数大于0.7,即说明量表的内在信度较高[13];计算量表的 Spearman-Brown 系数为0.663,说明量表的分半信度尚可[14]。

2.8.2 效度评价 (1)内容效度:本量表编制以期刊文献和书籍的相关症状,结合临床知识组成条目池,通过德尔菲法和临床数据统计对条目池进行筛选,运用因子分析对其赋权,运用 ROC曲线确定量表阈值。本量表研制过程严格遵循量表编制的流程规范和统计学原理,可以认为该量表能够较为灵敏、特异的完成糖尿病性肾脏病肾精亏虚证的诊断要求,内容效度较好。(2)结构效度:本量表通过探索性因子分析对其进行结构效度评估。前面统计结果表明:本量表KMO =0.793>0.5,P=0.000<0.01,表明数据效度较好,可以进行因子分析。将量表再一次进行因子分析,默认提取特征值>1的公因子,可提取2个公因子,累计方差百分比位45.405%>40%,见表3。经方差最大旋转后,保留公因子载荷大于或等于0.4的条目[15]。量表的第一公因子主要包括耳鸣、耳聋(听力减退)、牙齿松动、性欲减退;第二公因子主要包括乏力、腰膝酸软、足跟痛、健忘、头晕,两个公因子包含了所有9个条目,基本达到了假设的理想结构,见表4。

表3 肾精亏虚证方差累积贡献率

表4 肾精亏虚证旋转后因子载荷矩阵

2.9 小样本临床验证

根据糖尿病肾脏病诊断标准、纳入和排除标准,重新纳入52例糖尿病肾脏病患者,采集受试者四诊信息,通过3位专家同时独立判断证候,取其中两名及以上的一致意见作为肾精亏虚证存在与否的“金标准”。同时运用本研究编制的“糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表”对以上受试者进行证候诊断,对比辨证结果差异,验证量表,具体结果见表5。再根据诊断试验原理,通过计算得出量表的灵敏度为95.2%、特异度为80%、准确率为92.3%。

表5 糖尿病肾脏病肾精亏虚证诊断量表验证结果

3 讨论

3.1 本量表为病证结合下的特异性量表

该量表的设计主要是为了用于中医科研的使用,中医大夫临床治疗糖尿病肾脏病时会通过自己的专业知识与临床经验判断患者是否为肾精亏虚证,无需使用中医诊断量表。

在本次研究中,采用现代医学疾病下的中医证候研究模式,其优势在于研究纳入的所有病例均需首先符合糖尿病肾脏病的现代医学诊断标准,通过横断面调查,从肾精亏虚证条目池中筛选出具有诊断糖尿病肾脏病肾精亏虚证意义的代表性条目,既突出了疾病对证候的影响,又强调了证候的本身特点,体现了病—证—症的病证结合模式,最终形成了糖尿病肾脏病肾精亏虚证的特异性诊断量表,使本病肾精亏虚证的诊断更加客观化、标准化,从而保证了研究的科学性和可重复性。因此,相较于普适性的肾精亏虚证诊断量表而言,该量表在糖尿病肾脏病肾精亏虚证的临床研究中更具有科研价值。

3.2 本量表研制过程科学标准,严谨规范

本量表研制的每个环节都选用科学规范的方法,特别是关键环节我们都恪守规范。例如,条目的筛选是研制量表的关键步骤之一,对量表是否切实可用起到决定性作用。本研究选用了德尔菲专家咨询法来筛选条目,作为主观筛选法,德尔菲专家咨询法通过专家问卷,汇聚专家意见,集思广益,充分发挥专家的集体效应,通过这种方法所得的结果,既能反映现代中医的学术水平与临床辨证水平,在一定程度上也确保了该研究的权威性、先进性和指导性[16]。在此基础上,本研究还运用客观筛选法,通过采用多种统计学方法从多角度、多层次、多方位筛选条目。本研究选择了频率分析法、相关系数法、克朗巴赫α系数法,操作较为简单,从重要性、代表性、内部一致性的角度对量表条目进行不同角度的判定,使其尽可能的真实、客观、并具有代表性。因此,本研究通过同时使用主客观两种筛选方式,将定量与定性进行结合,优势互补,使筛选结果更加合理可靠。最终筛选后保留条目为乏力、腰膝酸软、足跟痛、健忘、头晕、耳鸣、耳聋(听力减退)、牙齿松动、性欲减退。由于肾精亏虚证本为物质缺乏,进而可导致功能低下,故相关症状多为两者结合的表现。肾主骨生髓,肾精不足,不能荣养髓海,故症见足跟痛、牙齿松动;精不足则脑转耳鸣,故见健忘头晕、耳鸣、耳聋(听力减退);肾精不足,无以化生肾气、肾阴、肾阳则功能低下,表现为乏力、腰膝酸软、性欲减退。因此本研究所得条目均符合中医诊断学理论和临床经验。同时,本研究运用四分位法,为量表得分划分程度分级,可以明确患者肾精亏虚的轻重,评估患者病情程度,可用于糖尿病肾脏病肾精亏虚证相关中药新药的研究,为新药的证候疗效判定提供标尺。

3.3 本量表的临床验证思考

临床验证是检验建立的诊断标准是否有应用价值的关键,其包括回顾性检验与前瞻性检验,由于回顾性检验缺乏信服力,故本研究采用了前瞻性检验。每一个诊断试验在真实度方面都有灵敏度和特异度两个基本特征。灵敏度和漏诊率是互补的,特异度和误诊率是互补的。当实验的方法和诊断肾精亏虚证的标准固定时,每一个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。然而中医证候目前尚无统一、公认的权威诊断标准,就意味着诊断性试验所需的金标准可能不存在。因此多数学者认为[17],专家经验辨证从整体上相对能保证辨证的准确性。故在本次研究中,我们通过3位专家同时独立判断证候,取其中两名及以上的一致意见作为“金标准”进行了诊断实验,在一定程度上避免了证候判断的个性化差异,从而尽可能的保证了“金标准”的相对权威性。最终本研究量表通过小样本临床试验,灵敏度95.2%,特异性80%,诊断率92.3%,与ROC曲线所得数值相近,表明量表的诊断性能较佳。

3.4 不足与展望

在中医临床研究中,评判症状的程度轻重和疗效的优劣,都需要客观、准确的标准进行衡量。中医量表无疑成为中医研究的重要基石之一,为中医研究的科学性评价体系提供强有力的支撑。由于本研究因时间原因,样本量有限,且患者地域多在北京市内,主要来自北京中医药大学东直门医院及招募的患者,故有待进一步扩大样本量,进行多地区、多中心研究,得出更加实用、客观的量表。另外,如何对患者舌脉标准客观化,纳入本研究诊断量表中,以发挥中医四诊合参的优势,也是今后值得进一步探索的问题。