右美托咪定对罗库溴铵药代动力学及药效学的影响

金周晟 夏芳芳 蔡瑶瑶 林婷婷 陈鸿飞 刘乐

[摘要] 目的 探討右美托咪定对罗库溴铵的药代动力学及药效学的影响。方法 选取2022年1月至6月温州医科大学附属第一医院收治的全身麻醉下行甲状腺手术的患者30例作为研究对象，采用随机数字表法分为右美托咪定组（n=15）及对照组（n=15）。右美托咪定组患者在麻醉诱导前给予1μg/kg的右美托咪定，对照组患者在麻醉诱导前给予相同剂量的生理盐水。抽取患者动脉血测定罗库溴铵药代动力学、记录4个成串刺激（train-of-four stimulation，TOF）为0（T0）、恢复至25%（T25%）、恢复至75%（T75%）和恢复至95%（T95%）的时间。结果 右美托咪定组的起效时间和TOF为0的时间显著长于对照组（P<0.05），右美托咪定组半衰期、T25%、T75%、T95%时间显著长于对照组（P<0.05）。结论 麻醉诱导前预先给予右美托咪定会延迟罗库溴铵的起效，并且延长其半衰期及作用时间。

[关键词] 罗库溴铵；药代动力学；右美托咪定；4个成串刺激

[中图分类号] R614      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.022

Effects of dexmedetomidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium bromide

JIN Zhousheng， XIA Fangfang， CAI Yaoyao， LIN Tingting， CHEN Hongfei， LIU Le

Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium bromide. Methods A total of 30 patients underwent thyroid surgery under general anesthesia in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January to June 2021 were selected and divided into dexmedetomidine group （n=15） and control group （n=15） according to random number table method. Patients in the dexmedetomidine group were given 1μg/kg dexmedetomidine before anesthesia induction， and patients in the control group were given the same dose of normal saline before anesthesia induction. Arterial blood was drawn to determine the pharmacokinetics of rocuronium bromide， and train-of-four stimulation （TOF） 0 （T0）， 25% recovery time （T25%）， 75% recovery time （T75%）， and 95% recovery time （T95%） were recorded. Results The Effective time and TOF to 0 time in dexmedetomidine group were significantly longer than those in control group （P<0.05）， the half life， T25%， T75% and T95% of dexmedetomidine group were significantly longer than those of control group （P<0.05）. Conclusion Dexmedetomidine was injected before general anesthesia induction can delay the effect of rocuronium bromide and prolong its half-life and action time.

[Key words] Rocuronium bromide; Pharmacokinetics; Dexmedetomidine; Train-of-four stimulation

罗库溴铵作为肌松药，其主要作用机制为竞争性结合运动神经末梢突触上的胆碱能受体，从而对乙酰胆碱产生拮抗作用。在非去极化肌松药中，罗库溴铵起效快，对循环系统影响不明显，不良反应较小，但肌松药的术后残余会增加术后肺炎、昏迷风险，提高死亡率[1-2]。麻醉复苏期在不使用肌松拮抗剂的情况下，肌松药残余的发生率很高[3-6]。而肌松拮抗剂的使用又会增加各种风险，如胆碱能不良反应和新斯的明导致的肌无力、呼吸功能障碍[7-10]。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，通过作用于脑和脊髓的α2肾上腺素能受体，抑制神经元放电，从而发挥抗交感、抗焦虑、镇静和镇痛作用[11]。右美托咪定目前被应用于临床麻醉中，可辅助增强其他静脉麻醉药的麻醉效能。Talke等[12]研究发现，在罗库溴铵维持下注射右美托咪定能增加血液中罗库溴铵的浓度；Franz-Montan等[13]发现右美托咪定能增强罗库溴铵的神经肌肉接头阻滞能力。但目前右美托咪定增强罗库溴铵肌松作用的机制并不明确，且其药代动力学相关文献较少。基于此，本研究探讨右美托咪定对罗库溴铵的药代动力学及药效学的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2022年1月至6月温州医科大学附属第一医院收治的全身麻醉下行甲状腺手术的患者30例作为研究对象，采用随机数字表法分为右美托咪定组（n=15）及对照组（n=15）。纳入标准：①在全身麻醉下进行甲状腺手术的患者；②年龄18～65岁，③美国麻醉医师学会分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①近期有上呼吸道感染史；②疑似气道困难者；③曾使用过钙通道阻滞剂、抗抑郁药、洋地黄和氨基糖苷类抗生素等；④肝肾功能受损者；⑤对研究药物过敏者；⑥神经肌肉或精神疾病者；⑦代谢疾病患者。对照组中，男8例，女7例，平均年龄（39.60±6.75）岁，体质量指数（22.47±2.42）kg/m2，肌酐（84.73±6.55）μmol/L；右美托咪定组中，男9例，女6例，平均年龄（40.53±6.91）岁，体质量指数（22.53±2.87）kg/m2，肌酐（85.00±5.93）μmol/L。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究由温州医科大学第一附属医院研究伦理委员会批准（伦理审批号：2016244）。

1.2  方法

1.2.1  麻醉  右美托咪定组患者在麻醉诱导前给予1μg/kg的右美托咪定（生产单位：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20130027，规格：2ml：200μg），对照组患者在麻醉诱导前给予相同剂量的生理盐水。使用舒芬太尼（生产单位：宜昌人福药业有限责任公司，批号：国药准字H20054171，规格：1m1：50μg）0.3μg/kg、丙泊酚（生产厂商：Fresenius Kabi Austria GmbH，注册证号：国药准字HJ20170306，规格：20ml：0.2g）2mg/kg、罗库溴铵（生产单位：峨眉山通惠制药有限公司，批准文号：国药准字H20183305，规格：5ml：50mg）0.6mg/kg进行麻醉诱导。使用丙泊酚6～8mg/（kg·h），瑞芬太尼（生产单位：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1mg）0.1～0.3μg/（kg·min）进行麻醉维持，不使用吸入麻醉剂，维持BIS值在40～60。

1.2.2  样本采集  罗库溴铵给药后，分别于0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50、60、90、120、180、240、360min采集患者血液樣本进行药代动力学分析。当患者4个成串刺激（train-of-four stimulation，TOF）恢复0.9时取血样1ml，在4℃条件下离心10min后加入0.2mol/L的单碱基磷酸钠以避免药物水解，–40°C保存。

1.2.3  TOF测定  应用尺神经刺激器对患者肌松情况进行监测，拇内收肌收缩反应采用TOF进行监测，在右前臂尺侧近腕处放置尺神经刺激电极，并将电流设定为60mA，各个成串刺激间隔时间设定为10s，至患者进入手术室后开始定标。记录TOF为0（T0）、恢复至25%（T25%）、恢复至75%（T75%）和恢复至95%（T95%）的时间。

1.2.4  罗库溴铵药代测定  采用Atlantis Hilic Silica色谱柱（2.1mm×50.0mm，5.0μm）；流动相：乙腈：醋酸铵（20mmol/L，pH=3）=78：22；流量：300μl/min；进样量：3μl。质谱采用电喷雾离子源正离子模式，离子源雾化温度为525℃；喷雾电压为5000V，雾化器流量为8，气帘气流量为12，采用多反应离子监测模式进行离子采集。血浆样品处理血样保存于4℃环境，6h内以4000转/min离心10min后取血浆，精密量取血浆500μl，加入20mmol/L醋酸铵250μl（pH=3），震荡1min混匀，–40℃保存待测。乙腈沉淀蛋白法提取，采用高效液相色谱串联质谱法检测罗库溴铵血药浓度，内标为3-去乙酰维库溴铵。

1.3  统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  TOF比较

与对照组相比，右美托咪定组T0、T25%、T75%和T95%均显著延长（P<0.05），见表1。

2.2  药代动力学指标比较

右美托咪啶组的药物半衰期和起效时间均显著长于对照组，峰值浓度显著高于对照组（P<0.05），见表2。

3  讨论

研究显示，吸入麻醉药会增强肌松药的作用时长[14]，因此本研究采用全凭静脉麻醉，以避免吸入麻醉对肌松药代谢的影响。1μg/kg右美托咪定是药物说明书上的推荐使用剂量，也是目前临床上常规使用的剂量，所以本研究采用1μg/kg右美托咪定的剂量进行研究，尽量贴近临床实际情况。

本研究结果显示，右美托咪定组T0和起效时间要长于对照组，同时右美托咪定会增加罗库溴铵入血后的峰值浓度，提示预先给予右美托咪定后注射罗库溴铵会延长罗库溴铵的起效时间。药代动力学结果显示右美托咪定延长了罗库溴铵的起效时间且增加血管内的罗库溴铵浓度，究其原因，可能是右美托咪定阻碍了罗库溴铵从血管到神经肌肉接头处的转移，将罗库溴铵“锁”在了血管内，从而延缓药物起效。Talke等[12]研究发现，在注射右美托咪定后罗库溴铵的血浆浓度上升，可能是右美托咪定刺激α受体导致交感系统被激活，从而收缩肝脏和肾脏的血管，减少了罗库溴铵的代谢和排泄所致。Hanci等[15]研究发现，SD大鼠预处理α2激动剂右美托咪定后，能够增强心脏对布比卡因毒性的耐受能力，该研究中右美托咪定预处理组发生心脏毒性症状时，血浆内的布比卡因浓度比对照组高了2倍多，而心脏浓度并无差异，认为右美托咪定可能降低了血管通透性，使得药物分布到脏器的过程发生障碍。所以右美托咪啶还可能通过降低血管通透性，使得入血的罗库溴铵难以从血管转移到相应的器官而起效，也更好地解释了右美托咪啶预处理后注射罗库溴铵，短时间内血液中的罗库溴铵的浓度增加，同时又可延长罗库溴铵起效时间。

本研究结果显示，右美托咪定组的T25%、T75%和T95%均显著长于对照组，且右美托咪定组的半衰期要长于对照组，提示右美托咪定延长了罗库溴铵的作用时间，并且是罗库溴铵的代谢延长所致。同样，右美托咪定降低血管通透性的猜测也可以解释本研究中右美托咪定延长罗库溴铵药物半衰期的结果，即右美托咪定降低了血管通透性，使得罗库溴铵转移到肝脏及肾脏的时间延长，从而延长了药物半衰期。

综上所述，预先给予右美托咪定会延迟罗库溴铵的起效，并且延长其半衰期。这可能和右美托咪定降低血管通透性有关。但受研究条件限制，本研究并未探讨右美托咪啶最佳的使用时间及其他方面的影响，今后将对其进行更深入研究。

[參考文献][1] Arbous M S， Meursing A E， van Kleef J W， et al. Impact of anesthesia management characteristics on severe morbidity and mortality[J]. Anesthesiology， 2005， 102（2）： 257–268， 491–492.

[4] Baillard C， Gehan G， Reboul-Marty J， et al. Residual curarization in the recovery room after vecuronium[J]. Br J Anaesth， 2000， 84（3）： 394–395.