慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片的不良反应及相关因素分析

陈炳峰，胡怀阳

（惠安县医院感染科，福建 惠安 362100）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）简称慢性乙肝，是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染导致的慢性肝脏疾病，是病毒性肝炎中危害最严重与发病人数最高的类型，也是我国乃至全世界的一个严重的公共卫生问题[1]。慢性乙型肝炎在发病早期无明显临床症状，随着病情的进展，很多患者可出现肝区不适、乏力、头晕等症状，甚或出现肝衰竭、肝癌等危及患者生命健康[2]。当前治疗慢性乙型肝炎的药物较多，包括干扰素、核苷类似物等，富马酸替诺福韦二吡呋酯片（Tenofovir disoproxil fumarate tablets，TDF）为无环5′-单磷酸腺苷类似物，其主要活性成分为替诺福韦二磷酸，替诺福韦二磷酸可与5′-三磷酸腺苷类似物竞争，抑制乙肝病毒复制，阻断乙肝病毒DNA 链延长，降低机体内病毒含量[3]。但富马酸替诺福韦二吡呋酯片仍不能清除乙型肝炎病毒，并且治疗疗程较为漫长，而在长期的治疗过程中容易出现各种不良反应，比如瘙痒、胃肠道反应、头痛、失眠等，降低患者的生活质量[4]。本研究主要分析慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片的不良反应，并分析其相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021 年1 月—12 月我院诊治的96例慢性乙型肝炎患者临床资料。纳入标准：符合慢性乙型肝炎的诊断标准；病程大于3 年；具有富马酸替诺福韦二吡呋酯片使用指征；无肝硬化与肝癌发生。排除标准：拒绝参与者；孕妇及哺乳期妇女；存在精神疾病、意识障碍、视听障碍等患者；酒精性肝病者；合并丙型或丁型肝炎感染患者；对本次研究药物过敏者。本研究得到了医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

记录所有患者的一般资料，包括Child-Pugh评分、性别、年龄、婚姻、受教育年限、病程、心理状况、血清指标。采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）评定患者的心理状况，每个量表都有20个项目，分为1～4 级评分，≥50 分代表有焦虑与抑郁情况存在。血清指标：于治疗前、治疗3 个月后抽取患者的空腹肘静脉血3ml 左右，促凝1.5 h 后，以3000 r/min 离心15 min，取上层血清保存在-80.0℃冰箱；采用全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）变化；采用酶联免疫法检测血清乙型肝炎E 抗原（HBeAg）水平，采用聚合酶链反应测定HBV-DNA 水平。根据患者治疗3 个月期间出现的不良反应情况（包括瘙痒、胃肠道反应、头痛、失眠等）将患者分为不良反应组和非不良反应组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）] 表示，采用χ2检验；相关性分析采用Spearman 分析，影响因素分析采用Logistic 回归模型，所有P值均表示双侧概率，检验水准=0.05。

2 结果

2.1 不良反应的单因素分析

96 例在治疗3 个月期间发生不良反应9 例（不良反应组），占比9.4%，其中瘙痒3 例、胃肠道反应3 例、头痛2 例、失眠1 例。两组年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、婚姻状况、受教育年限、年龄、病程、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、乙型肝炎E 抗原及HBV-DNA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不良反应的单因素分析[（±s），n]

表1 不良反应的单因素分析[（±s），n]

项目 不良反应组（n=9）非不良反应组（n=87） χ2/t 值 P 值性别男45 0.048 0.827女4 42 5婚姻状况已婚 5 54 0.269 0.874未婚 3 27其他 1 6受教育年限（年）16.45±2.19 16.97±2.22 0.670 0.504年龄（岁）60.48±5.55 50.78±6.99 4.027 0.000病程（年）6.78±0.45 3.92±0.53 15.598 0.000 Child-Pugh 评分（分）10.24±0.45 8.98±0.67 5.501 0.000 SAS 评分（分）52.44±3.38 43.20±3.33 7.914 0.000 SDS 评分（分）51.39±2.58 44.48±3.36 5.979 0.000丙氨酸氨基转移酶（U/L）54.44±3.35 53.44±3.27 0.872 0.385总胆红素（μmol/L）43.55±3.58 42.55±3.64 0.786 0.434天门冬氨酸氨基转移酶（U/L）52.33±4.69 51.33±4.43 0.641 0.523乙型肝炎E 抗原（lgIU/ml）2.28±0.22 2.20±0.17 1.307 0.194 HBV-DNA（lgIU/ml）4.92±0.85 4.88±0.81 0.140 0.889

2.2 不良反应的多因素分析

以不良反应的发生作为因变量，以年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分等作为自变量，Logistic 回归模型显示年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分等都为导致慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片发生不良反应的重要因素（P＜0.05），见表2。

表2 不良反应的多因素分析

2.3 不良反应的相关性分析

Spearman 分析显示，不良反应与年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 不良反应的相关性分析

3 讨论

3.1 不良反应发生情况分析

本研究结果显示，96 例在治疗3 个月期间发生不良反应9 例，占比9.4%，其中瘙痒3 例、胃肠道反应3 例、头痛2 例、失眠1 例，表明慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片具有一定的不良反应。分析可知，作为一线治疗药物，富马酸替诺福韦二吡呋酯片有较强的抗病毒作用，也有很好的高耐药基因保障性，可减少肝细胞膜上靶抗原表达及肝细胞间病毒的相互传播，进而降低对肝脏的损伤。但在长期使用过程中易出现不良反应，可导致患者出现轻度或中度的胃肠道不适，主要表现为胃肠胀气、恶心呕吐、腹泻等[6]。同时，很多患者在长期服药过程伴随有肝功能异常，甚或出现肌酐升高、乳酸性酸中毒等。罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全，低磷性骨病[7]。

3.2 不良反应发生因素分析

本研究结果显示，两组年龄、病程、Child-Pugh评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；Logistic 回归模型显示，年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS评分为导致慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片发生不良反应的重要因素（P＜0.05）；Spearman 分析显示，不良反应与年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分呈正相关（P＜0.05）。分析可知：年龄越大与病程越长的慢性乙型肝炎患者，由于伴随有各种基础疾病，在使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片过程中容易发生不良反应。同时，Child-Pugh 评分越高的患者，病情相对更重，免疫功能较差，也容易发生不良反应。另外，很多患者由于对疾病过分担心，存在怕丧失劳动力、怕传染给他人、怕病治不好等疑虑，往往承担着巨大的心理压力，使得心理长期处于焦虑与抑郁状况，在一定情况下存在有意遮掩治疗的行为，使得遵医依从性下降，导致不良反应的发生[8]。因此，以上因素存在显著性差异。在预防不良反应的措施上，需要积极减轻患者在长期服药过程中的焦虑与抑郁程度，提高健康行为的依从性及对慢性乙型肝炎的认知水平，并针对患者个体情况给予相应的心理干预，从而有利于改善患者预后[9]。

3.3 总结与不足

综上所述，慢性乙型肝炎患者长期使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片具有很好的治疗效果，但是不良反应发生率依然比较高，年龄、病程、Child-Pugh 评分、焦虑SAS 评分、抑郁SDS 评分为导致患者出现不良反应的重要因素。但因本研究纳入的研究对象数量较少，没有对患者的基础资料与基础疾病状况进行详细分析，观察时间较短，将在后续研究中探讨。