基于因子分析及聚类分析探讨高血压合并射血分数保留型心衰中医证素证型的研究

魏锦轩 杨素珍 樊蕊 王钰 刘莉 隋艳波

射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是难治性终末期心力衰竭的早期阶段,占所有心力衰竭患者的40 %～50 %[1],高血压病(hypertension, HTN)是导致心血管疾病死亡的主要原因[2],同时也是HFpEF最常见的危险因素[3],其主要通过神经内分泌系统影响心肌的结构改变,促进舒张功能障碍[4-6],有90 %的HFpEF患者合并有HTN[7],即HFpEF-HTN,其死亡率是射血分数减低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)的0.8倍[8],是心血管疾病重要负担之一,需及早干预。目前现代医学尚无系统的治疗方法,以病因及症状治疗为主[3],中医药在治疗HFpEF-HTN上具有独特的优势,但是由于本病发病隐匿且病程较长,目前尚无该病的中医指南,难以在临床中推广应用,因此,加强对HFpEF-HTN中医病机和证候规律的认识显得尤为重要。本研究通过对311例HFpEF-HTN患者的症状和体征进行统计分析,总结了这种病的中医证候特征和演变规律,以期为HFpEF-HTN的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究对象来自黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科在2019年1月至2022年7月期间的HFpEF-HTN住院患者。根据Kendall准则[9],多因素分析的样本含量是变量数的5～10倍,本研究参与统计分析的中医证候变量为60项,以5倍计算可知研究最低样本量300例,本研究共发放380份采集表,最终收回并符合纳入条件的患者共311例,其中男性患者108例,女性患者203例,男女比例为1/1.88。年龄45～97岁,平均(74.05±9.28)岁,其中<60岁者占7.72 %,60～69岁者占21.22 %;70～79岁者占39.23 %;≥80岁者占31.83 %。美国纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级:II级28例;III级185例;IV级98例。

1.2 诊断标准

1.2.1 HFpEF诊断标准 参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[10],(1)具有心力衰竭的症状和体征;(2)左心室射血分数≥50%;(3)利钠肽水平升高(脑钠肽>35 ng/L或氨基末端脑利钠肽前体>125 ng/L)并符合以下至少一条:①左室肥厚和/或左房肥大;②舒张功能异常(E/E′≥13、E′<9 cm/s)。

1.2.2 高血压病诊断标准 参考《中国高血压防治指南2018年修订版》[11],未服降压药的情况下,非同日3次血压测量值:舒张压≥140 mmHg和(或)收缩压≥90 mmHg。

1.3 纳入标准

(1)同时符合HFpEF及高血压诊断者;(2)年龄≥18岁者;(3)患者知情同意,自愿参加本项研究者。

1.4 排除标准

(1)继发性、白大褂高血压者;(2)合并有严重肝肾或造血系统疾病、恶性肿瘤者;(3)急性冠脉综合征急性发作期者;(4)认知功能受损、严重沟通交流障碍者。

1.5 临床调查表的采集与筛选方法

1.5.1 制定临床信息调查表 通过查阅和收集归纳文献资料,参照《中药新药临床研究指导原则》[12]、《中医病证诊断疗效标准》[13]、《证素辨证学》[14]、《中医诊断学》[15]提取和规范化症候术语,形成HFpEF-HTN中医四诊信息采集表,并进行20例病例预试验,经专家组多次论证,最终拟定“高血压合并射血分数保留型心衰临床症候采集表”。收集项包括面部、口唇舌苔、体态、全身肢体的望诊信息,胸腹部、头部不适、呼吸、情志、饮食、睡眠、汗出、二便、痰液、口渴饮水的问诊信息,及脉诊等信息。

1.5.2 记录和质量把控 调查员筛选符合纳入条件的HFpEF-HTN患者,在获得患者知情同意后,将调查表项目问题逐一填写并录入Excel数据库,全部数据的录入由两名心血管病医师双人双机核对录入,由1名主任医师对本研究的质量和进度进行把控,并监督数据的记录与分析。

1.6 统计学处理

1.6.1 描述性统计 使用IBM SPSS Statistic 26.0软件进行统计,计数资料采用例数(%)表示,组间比较采用x2检验。

1.6.2 因子分析 使用IBM SPSS Statistic 26.0软件对36项数据进行因子分析,首先进行KMO因子分析适用性检验,再根据解释总方差、因子载荷矩阵提取出相关证候要素。

1.6.3 聚类分析 使用IBM SPSS Statistic 26.0软件对提取出的因子进行聚类分析并绘制谱系图。结合中医理论、临床实际以及公因子病性和病位的聚类情况,参考《中医临床诊疗术语》[16]、《中医诊断学》[15]和既往关于心衰、眩晕等相关疾病的指南或共识中的中医证型,经专家组讨论,最终确定HFpEF-HTN常见的中医证型分布规律。

2 结果

2.1 中医四诊信息的分布情况

出现频率≥10 %的症状指标共36项,详见表1。频次排序前10位的症状分别是胸闷、气短、气喘、乏力、夜间痛剧、心悸、脘痞纳少、面色无华、声音低微和咳嗽。最常见的舌质表现为舌质紫黯,最常见的舌苔表现为苔白、苔白腻、苔薄白及苔黄腻,最常见的脉象为脉结代及脉弦滑。

表1 311例HFpEF-HTN患者高频中医四诊信息分布

2.2 因子分析适用性检验

对上述频率大于10 %的36项信息采用因子分析进行降维,找出可以代表数据总体特征的公因子,经KMO检验得出KMO值=0.520>0.5,提示此样本随机,可以进行因子分析。Bartlett球形检验结果近似卡方为1907.717,自由度为630,P<0.01,提示相关系数矩阵与单位矩阵有显著性差异。

2.3 主成分提取

提取上述36个症状体征中特征值大于1的因子,得到15个公因子,累计方差贡献率为64.688 %(表2)。碎石图曲线(图1)显示在第15个公因子之后坡度趋于平稳,提示提取这15个因子作为公因子可以解释大部分变量信息,并可解释总变异的64.688 %,采用凯撒正态化最大方差法进一步对因子载荷矩阵进行旋转,并在25次迭代后收敛,得到旋转成分矩阵,从而得出各因子对该15个公因子的载荷值,载荷越大,说明该因子与公因子的关系越密切,提取载荷值大于0.4的因子,并按照因子载荷大小进行排列,综合分析公因子的病位、病性要素情况,病位证素主要在肺、脾(胃)、心、肾、肝、大肠,病性证素以痰湿、水停、血瘀为实,以气虚、阳虚、阴虚、阳亢、血虚为虚,见表3、图2。

图1 HFpEF-HTN因子分析碎石图

图2 HFpEF-HTN高频四诊信息因子成分图

表2 HFpEF-HTN因子分析的总方差解释表

2.4 聚类分析

基于因子分析的基础上进行聚类分析,发现对311例HFpEF-HTN样本聚11类时的均值分布比较合理(图3、表4),根据《中医诊断学》[15]《中医内科学》[17]及专家指导,将聚类结果归纳为6个证型与临床实际情况较为一致:第五类归为心气不足证;第三、八、十一类归为气虚血瘀证;第七、九类归为痰浊闭阻证;第二、六类归为痰瘀互结证;第一类归为肝肾阴虚证;第四、十类归为阳虚水泛证。

图3 HFpEF-HTN中医四诊信息聚类谱系图

表4 HFpEF-HTN中医证候聚类分析及中医辨证

2.5 中医证型分布特征

根据因子得分系数矩阵中每个患者得分最高的因子,该因子可代表该患者的所属证型组,将311例患者按证型分为6组进行频率统计,肝肾阴虚证是HFpEF-HTN患者最常见的证型,其次分别为气虚血瘀证和痰瘀互结证,痰浊闭阻证、阳虚水泛证和心气不足证则分布较少,见表5。

表5 HFpEF-HTN中医证型分布特征

2.6 中医证型在不同年龄组的分布情况

为统计不同年龄层患者的中医证型情况,按构成比相近程度分成以下四组:<60岁、60～69岁、70～79岁以及≥80岁组,4个不同年龄组中证型频率较高均为肝肾阴虚证、气虚血瘀证和痰瘀互结证。对不同中医证型的年龄组行卡方检验,x2=8.436,P=0.586,差异无统计学意义,见表6。

表6 311例HFpEF-HTN患者不同中医证型在不同年龄组分布

2.7 中医证型在不同NYHA分级的分布情况

NYHA分级代表心力衰竭症状的严重程度,对不同中医证型的NYHA心功能分级分布行卡方检验,x2=33.862,P<0.01,差异有统计学意义,可认为不同心功能分级的中医证型分布规律不全相同,进一步两两比较结果显示,肝肾阴虚型与痰瘀互结型比较,x2=24.708,P<0.001,差异有统计学意义,其余证型之间心功能分级无明显差别,见表7。

表7 311例HFpEF-HTN患者不同中医证型在不同NYHA心功能等级分布

3 讨论

舒张功能障碍是本病的核心,在HFpEF-HTN病名出现之前,本病归于高血压合并舒张功能障碍或舒张性心衰的范畴,近年的临床研究认为该病主要是由年老体衰,肾精肾阳不足,气血虚滞,而产生瘀血、痰饮等病理产物损伤心脉,阻滞三焦,从而影响气血及津液代谢,进一步发展必将导致命门火衰,脏腑机能衰败。目前常用的“眩晕”“喘病”“心悸”“心水”和“水肿”等疾病的中医分型无法满足日益增长的HFpEF-HTN患者的临床辨证需求。虽然中医药在治疗HFpEF-HTN中疗效显著,但目前有关HFpEF-HTN的中医证型表述、辨证依据尚无统一认识。

本研究结果显示,HFpEF-HTN病性虚实夹杂,虚性证素以气虚、阳虚、血虚、内热、阴虚为主,实性证素以痰湿、水停、血瘀为主,与程俊[18]的研究结果相似,认为本病病因病机多与患者年龄大、气机失于疏泻、后天之本不足、过食肥甘有关,导致其痰湿内生、阻滞气血经脉、损伤阴阳,从而发为血瘀、水停等证,此外《汤头歌诀》中有云“百病多因痰作祟”,研究发现痰浊、瘀血的形成与脂质代谢障碍、胰岛素拮抗等因素密切相关[19-20],且痰证和瘀证在血流动力学、微循环、自由基等方面具有极其相似的病理表现[21],痰瘀停滞日久,将进一步增加HFpEF-HTN的恶化风险。HFpEF-HTN的病位证素包括肺、脾、胃、心、肾、肝、络和大肠,其中肺、脾、肝、肾对于HFpEF-HTN的发展具有关键作用,而肝肾则是高血压早期发病的关键因素,肝肾不调,则气机紊乱,津液失于输布,停于经脉发为痰瘀,损伤他脏气机,出现一系列虚实夹杂之象,而舒张功能降低则是这一过程的具体表现。

最常见的证型由高到低分别是肝肾阴虚证>气虚血瘀证>痰瘀互结证>痰浊闭阻证>阳虚水泛证>心气不足证,与王源[22]通过对150例高血压合并左心室舒张功能不全患者进行辨证得出的结果较为相似,而区别在于本研究出现的血瘀证及水停证较为突出,分析原因可能与心衰指南选择有关,过往研究纳入了有症状和无症状两类舒张性心衰的高血压患者,因此当充盈压明显增高时,肺循环所出现的“血瘀”“水停”等症状没有本研究突出。而与其他研究者相比[23-25],本研究并没有得到气阴两虚的结果,分析原因可能与本研究纳入资料出现“阳虚水泛证”患者较少,较少使用伤阴的利尿剂有关。刘丽梅等[24]发现与其他证型相比,气阴两虚证患者的心室重构及左室舒张功能异常程度最为明显,提示气阴两虚证、阳虚水泛证均处于疾病末期,预后不良。

在证型分布方面,肝肾阴虚证在HFpEF-HTN患者各个年龄组均占比最大,60岁以上患者占比92.74%,这与老年天癸枯竭有关,中医理论认为肾为阴之本,肾阴不足,水不涵木,阴不制阳,则肝风内动,《素问·至真要大论篇》曰“诸风掉眩,皆属于肝”,故其表现出眩晕欲仆,头摇肢颤等内风之象,此外,肝血不足,运行不畅,心脉受阻,这一理论对心衰肺体循环淤血具有一定的参考意义。孔祥英[26]研究发现肝肾阴虚症候可通过血压、血管活性物质及血管黏稠度等形式影响HFpEF-HTN的舒张功能。气虚血瘀证仅次于肝肾阴虚证,占比31.19%,与心衰本虚标实的病机密切相关,HFpEF-HTN患者多处于临床心衰阶段,症状非时时而发,但却会表现不同程度的舒张功能障碍,与其早已有心气虚血瘀的变化密切相关,唐蜀华教授认为气虚血瘀水停是HFpEF-HTN疾病发展的关键,虚者益损,实者愈盛,虚虚实实,形成恶性循环,故治疗上宜加活血化瘀之物,以达不但治症而且治病的目的[27]。痰瘀互结证和痰浊闭阻证患者占比25.08%,《丹溪心法》有云“自郁成积,自积成痰,痰挟瘀血,遂成窠囊”,痰瘀互结日久,终成顽疾,共同导致心脉痹阻。孙世界[28]研究发现痰瘀互结证患者的舒张功能减退较他证明显,但刘泽银等[29]研究发现单纯痰湿证的患者心功能舒张功能减退程度却不及虚证,提示在HFpEF-HTN发病过程中,痰瘀虽常相挟而行,但在疾病发展过程中却属于两个完全不同的病理阶段。心气不足证是HFpEF-HTN的始动阶段,伴随该病的整个过程,应及早发现诊治。

此外,本研究发现了少量以往研究不曾出现的阳虚水泛证的患者,此类患者多处于HFpEF-HTN急性失代偿期,是HFpEF-HTN晚期的最突出表现,此阶段患者水火失济,肾水泛滥,上凌心悸而发喘咳,下泛肌肤而发水肿,提示阳虚水泛证可能是发展为HFrEF-HTN、难治性终末期心力衰竭的过渡证型[30]。结合临床,笔者认为此六种证型存在一定的演变关系,一是老年患者各脏腑元气不足,耗伤心气,即心气不足型,心气无力行血,心脉瘀阻,进一步发展为气虚血瘀型。二是以肝肾阴虚为病理基础的患者,此类患者以头痛眩晕、五心烦热、口干、腰酸膝软、舌红少苔、脉弦细为主要表现,肝胆互为表里,胆汁的排泄同样受肝生理功能的影响,肝失疏泄,胆汁无生,脾胃失职,痰浊内生,内阻心胸,闭阻清窍,见于痰浊闭阻之人,痰浊之邪与现代医学的血脂联系较为密切,也是造成动脉粥样硬化主要危险因素[31-33]。三是气虚、血瘀和痰浊合为痰瘀互结型者,此类患者或清阳不升,或痰瘀上犯、失养清窍,或浊气不降、阻于心脉,加速HFpEF-HTN的发展。痰湿阻于中焦,损及脾阳,中阳不化,水饮内停,进而演变为阳虚水泛之证,再者,《诸病源候论·水肿》道“水气独归受于肾三焦不泻,经脉闭塞,故水气溢受于皮肤而令肿也”,肾为水脏,需肾阳蒸腾以佐之,肾阳虚者,液无以化,故停聚于肌肤腠理,亦发为肿疾,另一方面,《灵枢·百病始生》有云“凝血蕴里而不散……着而不去,而积成矣”,瘀血阻滞脉络,血久不循经也是造成“病水”的重要原因。由此可见瘀血、痰浊、水饮既是病理产物,也是HFpEF-HTN重要的致病因素[34]。

年龄及心功能是影响HFpEF预后的主要因素[35],但本研究结果显示HFpEF-HTN各证型的年龄分布无明显差异,各年龄层皆以肝肾阴虚、气虚血瘀和痰瘀互结型为主,且60岁以上患者较为集中,提示老年患者更容易患该病,且不同年龄的生理状态并不是影响HFpEF-HTN证型分布的因素。此外,该病中医证型与NYHA心功能分级具有一定相关性,其中痰瘀互结型患者的心功能较肝肾阴虚型患者差,在一定程度佐证了该病中医证型的演变规律,即痰饮证的出现代表病程加剧,易进入失代偿期,危及生命。

本研究尚存样本量不足、症状舌脉等诊断条目及相关性分析较少等不足。因此,此后将在本次研究的基础上完善实验方案,包括扩大样本量并纳入更多维度的四诊信息,并采用回归性分析进一步探究不同证型间的生物学差异,以进一步提高对HFpEF-HTN中医证型的认识。