【4·25“全国预防接种日”专稿】走近疫苗的“前世今生”

主笔/ 傅昭仪

在漫长的历史岁月中，人类与传染病的斗争从未停止过。无论是霍乱、天花，还是“黑死病”、西班牙流感，每一次传染病的大规模暴发都会引起疫区范围内人口数量锐减，经济衰退，甚至政治社会动荡。面对传染病的肆虐，人类也从未停止过寻找有效对抗方法的脚步。疫苗的开发和广泛使用无疑是最成功、最具成本效益的卫生干预措施之一，对于降低感染率，尤其是降低儿童死亡率发挥了重要的作用。

1978 年，我国开始实施儿童计划免疫。2007 年，我国免疫规划范围从“4 苗防6 病”扩大到了“14 苗防15 病”，成为全世界财政投入最大、纳入疫苗最多、预防病种最全、受益儿童最广的国家之一。受近3 年新冠疫情的影响，民众对于疫苗的认知有了很大的提升。4 月25 日是“全国预防接种日”，让我们一起走近疫苗的“前世今生”，了解这项医疗技术的发展过程。

从种痘说起

天花是一种古老的病毒性传染病，在1980 年世界卫生组织宣布全球范围内的天花被消灭之前，它困扰人类的时间有3000 多年。天花的杀伤力也极大，仅在20 世纪就导致了全球3 亿人死亡。所以每当回顾传染病和疫苗的历史，总是要从天花谈起。

天花病毒属于痘病毒，其病原体具有极强的传染性和繁殖能力，飞沫传播、接触传播、粪口传播等都是其可能的传播方式，而且几乎所有人对天花病毒都是易感人群。一旦被感染，患者可出现高热、寒战、头痛等全身中毒症状，以及斑疹、丘疹、疱疹等皮肤改变，即出痘。刚开始出现天花，人类除了依靠自身免疫力和缓解症状的药物之外，对该病毒几乎束手无策，轻则留下痘疤麻脸，重则死亡。18 世纪欧洲天花大流行，当时总人口仅为4000 万的欧洲，每年死于天花的人高达44 万。中国古代民间也有谚语道：“生了孩子只一半，出了天花才算全。”可见当时人们对于天花的恐惧有多深。

但在与天花病毒交手的过程中，人们发现了对手的一个弱点：一次感染，终身免疫。也就是说，如果得了天花后能够侥幸存活下来，大概率可以终生不再被感染。于是，人类从中受到启发，开始尝试“以毒攻毒”的方法。

根据资料，最早在10 世纪，中国人首先发明了人痘接种术，原理就是在未得病之前让种痘者染上轻微的天花，使人体对这种病产生免疫能力。方法包括穿沾有天花患者疤浆的衣服的“痘衣法”；把天花患者的痘痂研碎吹入鼻孔的“旱苗法”；用水调和干燥的痘痂，用棉花蘸取塞进鼻孔的“水苗法”等。这些方法甚至传到欧洲，据清代学者俞正燮在《癸巳存稿》记载，清康熙时期有俄罗斯学者特意去中国学痘医。不过人痘接种术虽然有效，但接种的天花病毒并不总是温和的，受种者依然有2%左右的死亡率。

18 世纪，英国社会上流传着农场里的放牛人和挤奶女工不会得天花的说法。这种说法引起了医生爱德华·詹纳的兴趣。经过观察和反复的实验，詹纳发现牛也会生“天花”，表现为在乳房和乳头的皮肤上生出痘疮，并且这种牛痘可以传染给人，但患者症状很轻，几乎没有什么痛苦，最后也能获得对天花的免疫力。

1796 年，詹纳从一名正患牛痘的挤奶工身上获取少量脓疤里的脓液，并将其涂抹在一名8 岁男孩胳膊的伤口上完成了接种，之后男孩得了轻微的牛痘症。一个半月以后，詹纳给男孩接种了从天花患者身上取来的脓疱材料，男孩并没有出现感染症状。次年7 月，詹纳又重复给他接种天花材料，结果仍然没有被感染。1798 年，詹纳在发表的文章里详细描述了这名男孩和其它22 个病例，证明接种牛痘预防天花是可行的，这也宣告了人类历史上第一支疫苗的诞生，牛痘接种被迅速推广。为此，后世也将爱德华·詹纳称为“免疫学之父”。

电子显微镜下的天花病毒

爱德华·詹纳为男孩接种牛痘

寻找致病“凶手”

虽然牛痘疫苗大获成功，然而当时人们并不明白这种预防机制究竟是什么。其实，牛痘的预防能力靠的是其与天花病毒相同的抗原性和微弱的毒性，但这种情况在自然界里是非常罕见的，所以，对于其他传染病来说，詹纳开发牛痘疫苗的方法并没有可复制性。想要找到对抗更多传染病的方法，首先还是要找到导致传染病出现的“凶手”。

法国微生物学家巴斯德

随着显微镜等技术的发展，人类发现了细菌等微生物的存在，不过那时人们还没有将它们与传染病联系在一起。直到1870 年，德国医生和细菌学家科赫从皮肤炭疽患者的身上分离出导致炭疽病的细菌——炭疽杆菌，并通过一系列实验首度证明了“一种特定的微生物是特定疾病的病原体”。他还提出了大名鼎鼎的“科赫法则”，用以鉴别导致疾病的病菌。根据这一法则，从1879 年到1889 年，白喉杆菌、肺炎球菌、破伤风梭菌、链球菌、脑膜炎双球菌等一大批致病菌被发现。人类也终于找到了传染病的罪魁祸首。

减毒和灭活疫苗

19 世纪末，法国微生物学家巴斯德在研制疫苗时发现，病原微生物经过体外长期培养，或用物理的、化学的方法进行处理后，其致病能力和增殖能力可大大降低，但依然能够保留抗原性以引起免疫反应，巴斯德将这种现象称为减毒现象。利用这个原理，巴斯德首先研发出了鸡霍乱疫苗和羊炭疽疫苗，取得了很大的成功。

之后，巴斯德又开始研究狂犬病。他发现狂犬病不是由细菌引起的，而是由病毒导致的，并且推断出狂犬病病毒集中于神经系统。在长期的试验和实践中，巴斯德发现经过反复传代和干燥能得到可控的、失去致病性的狂犬病病毒。与以前的动物实验不同，研制出的狂犬疫苗能不能用在人身上他也拿不准。正当他准备拿自己来做试验时，一个被疯狗刚刚咬伤的小男孩来到巴斯德的实验室寻求帮助。大家一致认为，只有给孩子注射疫苗，才有可能挽救他的生命。在周密的见证和记录下，男孩被注射了狂犬病疫苗。从最弱的疫苗到有强致病性的病毒，在两周内，小男孩被循序渐进地接种了13 次，最终幸运地活了下来。于是，狂犬疫苗成为第一个用减毒方法开发的人用疫苗。

在巴斯德的启发下，卡介苗、白喉疫苗、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗等30 多种疫苗陆续研制成功。

与减毒活疫苗原理类似的是灭活疫苗，即在体外培养病毒，然后将其灭活，使其完全失去毒性和复制能力，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。

1896 年，印度鼠疫流行，当地政府邀请犹太科学家哈夫金研制鼠疫疫苗。哈夫金并没有沿用巴斯德擅长的减毒活疫苗开发路线，而是改为了灭活疫苗。他通过分离培养得到鼠疫杆菌的纯培养物，并将其用70℃加热灭活了1 小时，得到了最初的灭活疫苗。在试验证明有效后，他为成千上万的人接种了疫苗，结果非常理想。

基因工程疫苗

虽然减毒疫苗和灭活疫苗具有明显的有效性，但对于那些难以人工培养的病原微生物，如戊型肝炎病毒，便无法进行疫苗研制，而基因工程技术很好地攻克了这一难题。

20 世纪70 年代，随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，疫苗的研究从整体病原体水平进阶到了分子水平。科学家开始利用DNA 重组技术，将编码病原微生物保护性抗原的基因导入特定的受体（如大肠杆菌、酵母等），合成保护性抗原（常为蛋白质），产生具有免疫原性的疫苗。该技术的运用，为疫苗的研发提供了一条崭新的道路。

第一个成功研发的是1986 年上市的重组乙肝疫苗，它大大降低了乙肝新发感染病例。我国曾是乙肝感染高流行国家，通过接种这种乙肝疫苗，实施国家免疫规划，5 岁以下儿童乙肝携带率已从1992 年的9.7%降至2014 年的0.3%。

重组活载体疫苗也在基因工程技术的基础上发展起来。从1976 年开始，埃博拉病毒就像一个飘忽不定的死神在非洲肆虐，感染者平均病死率约为50%，没有特效药物，疫苗的研发成为重中之重。2019 年，在经历了40 多年的曲折艰辛后，人们终于成功利用基因工程技术研发出针对埃博拉病毒的病毒活载体疫苗。这对于人类抗击埃博拉病毒的战争具有里程碑式的意义，使得致命的埃博拉不再是无药可救的生物危机。

核酸疫苗

20 世纪90 年代初期，人们尝试利用表达基因的核酸进行基因疗法，结果发现不经任何处理的裸露基因可以在肌肉细胞内表达蛋白质，并引起人体产生免疫反应，由此引发了核酸疫苗的研发热潮。

2020 年被称为mRNA（信使核糖核酸）技术平台的突破元年。2019 年年末，新冠疫情暴发，中国科学家在最短时间内公布了新冠病毒基因序列，次年，针对该病毒的mRNA 疫苗便被研发出来，并在临床试验中得到很好的效果，进而获得了疫苗的紧急使用权。这是极不寻常的，因为通常情况下，疫苗从研发到上市需要经历8～10 年，而这次新冠mRNA 疫苗从启动研发到上市应用仅耗时1 年，且该技术具有产量高、成本低和更容易实现多联多价设计的优点，这为未来新发突发传染病疫苗的快速上市应用带来了希望，mRNA 技术因此被视作一种革命性的疫苗技术。

目前，已在临床试验阶段的mRNA 疫苗有流感病毒疫苗、埃博拉病毒疫苗、寨卡病毒疫苗等。

治疗性疫苗

历经数百年的研发和使用，疫苗将无数人的生命从传染病的“屠刀”下拯救下来，越来越多的传染病得以控制。在这期间，科学家们也开发出了许多新型的疫苗使用方法，疫苗接种的目的也超出预防的范畴。目前疫苗按使用目的可以分为预防性和治疗性两大类。

治疗性疫苗主要以诱导细胞免疫为主，通过特异性CD8+杀伤细胞（统称CTL）消除病原体或者癌变细胞，阻断疾病的扩散与转移。2010 年4 月，FDA（美国食品药品监督管理局）批准了首个治疗性肿瘤疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌。目前处于研发阶段的治疗性疫苗主要用于治疗慢性感染、肿瘤和自身免疫疾病等。

从天花人痘到核酸疫苗，疫苗的开发取得了巨大的进步，但是一些传统传染病依然存在和流行，新发传染病也在不断出现。此外，有些病毒毒株在传播的过程中会不断发生变异致使疫苗失效，甚至不少已有显效的疫苗依然存在着争议。人类疫苗研究依旧任重道远。但不可否认的是，目前疫苗仍旧是许多传染病最有效的防治手段。