补肾活血方联合常规西药治疗卵巢储备功能低下所致不孕症临床研究*

张颖,庞玉琴,王慧霞,毛常峰

1.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008; 2.河南中医药大学,河南 郑州 450046

女性的一生中仅有400～500个卵泡能够发育成为成熟卵泡,具有受孕功能。卵巢储备功能体现在女性卵巢内基础卵泡的储存数量和质量,能够直观的代表女性生育能力。卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)即卵泡池中卵子质量下降或数量减少引起卵泡发育障碍,出现自主神经功能紊乱、闭经、性欲低下及卵子老化、卵子染色体异常率增高,进而影响女性生育功能,最终导致不孕症的发生[1]。临床常常使用基础窦卵泡计数(antral fouicle counting,AFC)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)及抗苗勒管激素(anti mullerian hormone,AMH)评估卵巢储备功能[2]。卵巢储备功能低下的影响因素主要为年龄、体质、遗传、自身免疫、感染、孕产史、生活方式与环境、心理及医源性等因素[3]。西医治疗该病多采用激素替代和促排卵治疗,可取得一定疗效,但妊娠率不够理想,且可影响患者月经周期和月经量,长期的激素治疗甚至引起子宫内膜病变、血栓形成、乳腺癌、卵巢癌等风险的发生[4]。中医通过对DOR所致不孕症进行系统性、多方位的辨证论治,从根本上调理内分泌平衡,改善体质。补肾活血方为笔者根据临床经验而自拟的方剂,具有补肾活血调经,改善卵巢功能效果显著[5-6],但存在治疗周期过长、患者接受度有限的缺点。笔者采用补肾活血方联合常规西药治疗卵巢储备功能低下所致不孕症,取得满意疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南中医药大学第三附属医院妇科门诊2019年1月至2022年1月收治的86例DOR所致不孕症患者为研究对象,按照数字随机数字表法分为对照组和观察组,每组各43例。对照组年龄25～35(30.18±3.18)岁;病程1～4(2.62±0.26)年。观察组年龄25～35(30.23±3.23)岁;病程1～4(2.70±0.25)年。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准符合《实用妇产科学》[7]《中华妇产科学》[8]的诊断标准:①不孕症的诊断标准:即育龄期夫妻正常性生活,1年及以上未避孕而不孕;②卵巢功能低下诊断标准:FSH>10 IU·L-1;双侧卵巢基础AFC≤ 5个;AMH≤1.5 μg·L-1。符合上述指标中其中两项即可。

1.2.2 中医诊断标准参考《中医妇科学》[9]《中医病证诊断疗效标准》[10],辨证分型为肾虚血瘀型。主症:①不孕;②月经不调(月经过多、月经过少、月经先期、月经后期、月经先后不定期);③经量减少,或色淡质稀,或有血块儿。次症:腰膝酸软、烘热盗汗、头晕耳鸣、失眠多梦、阴道干涩、畏寒怕冷、性欲减退,或伴烦躁易怒、情绪低落、神疲乏力。舌苔薄白,舌质黯,脉沉弱,或沉迟。主症①+②或①+③,或三项兼备,次症≥2项,结合舌脉即可确诊。

1.3 病例纳入标准符合上述西医和中医诊断标准;年龄20～39岁;男方生殖能力正常;所有患者均知晓本研究且签署同意书;本研究经河南中医药大学第三附属医院伦理委员会批准实施。

1.4 病例排除标准①不孕症由输卵管阻塞、子宫先天畸形或免疫、遗传等因素诱发者;②合并高泌乳素血症、高雄激素血症或甲状腺疾病等内分泌疾病对生育能力产生影响者;③重要脏器严重病变者;④精神疾病;⑤入组前3个月有宫腔内操作或激素类药物应用史及禁忌证者;⑥过敏体质;⑦合并子宫或乳腺器质性病变者。

1.5 治疗方法对照组采取常规西药治疗,雌二醇/雌二醇地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V.,批号:注册证号H20150345)治疗2个月经周期后,给予常规促排卵方案:于第3个月经周期开始的第5天口服枸橼酸氯米芬胶囊(上海衡山药业,批号:国药准字H31021107),每次50 mg,每天1次,连续服用 5 d;从月经第10天开始B超监测卵泡发育、子宫内膜厚度及形态,至少有一个卵泡平均直径≥18 mm时,肌肉注射人绒毛膜促性腺激素8 000 U,排卵后口服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药,批号:国药准字H20041902,),每次2粒,每天2次,共服用14 d。观察组在对照组治疗的基础上联合补肾活血方,具体药物组成:丹参30 g,女贞子、菟丝子、淫羊藿、泽兰、赤芍、生蒲黄各15 g,川芎、巴戟天、当归各 10 g。肝郁者加佛手、香附各10 g;脾虚者加白术 10 g,黄芪15 g;心肾不交者加黄连3 g,阿胶10 g,炒酸枣仁12 g。每日1剂,水煎200 mL,早晚分服。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分采用中医证候积分量表对两组患者治疗前后中医证候变化情况进行评分,按照症状严重程度分为无、轻度、中度、重度,主症以0分、2分、4分、6分计算;次症以0分、1分、2分、3分计算,分数越高症状越重。

1.6.2 妊娠率治疗后1个月内尿妊娠试验提示阳性,B超探及原始心管搏动与孕囊判定为妊娠,统计两组持续妊娠率。

1.6.3 AFC于治疗前后的月经第2天阴道B超测定两组患者双侧卵巢基础卵泡数目。

1.6.4 血清激素水平于治疗前后月经周期第2天或第3天抽取两组患者晨起空腹状态下3 mL静脉血,采用罗氏Cobas e601全自动化学发光免疫分析仪检测FSH、AMH水平。

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1.6.5 排卵日子宫内膜厚度采用阴道B超监测两组患者治疗后排卵日子宫内膜厚度。

1.7 疗效判定标准痊愈:经治疗后,月经情况及激素水平恢复,其他症状消失,恢复排卵或者妊娠,疗效指数>95%;显效:月经周期恢复,伴随症状基本消失或者得到明显缓解,激素水平基本恢复,有优势卵泡,但治疗期间未妊娠,疗效指数为70%～95%;有效:月经周期有所恢复,激素水平得到一定程度改善,其他症状有所消失,B超检测未见优势卵泡,疗效指数为30%～70%;无效:月经激素情况均未明显改善,B超提示无优势排卵,疗效指数<30%。

疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组DOR所致不孕症患者治疗前后中医证候积分比较两组患者治疗后中医证候积分低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组DOR所致不孕症患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 两组DOR所致不孕症患者临床疗效比较观察组有效率高于对照组,具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组DOR所致不孕症患者临床疗效比较 例(%)

表3 两组DOR所致不孕症患者治疗前后血清激素水平比较

2.4 两组DOR所致不孕症患者治疗前后AFC比较观察组治疗后AFC高于本组治疗前及对照组治疗后,差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组DOR所致不孕症患者治疗前后AFC比较 个)

2.5 两组DOR所致不孕症患者排卵日子宫内膜厚度比较观察组排卵日子宫内膜厚度大于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组DOR所致不孕症患者排卵日子宫内膜厚度比较

2.6 两组DOR所致不孕症患者恢复排卵率及妊娠率比较观察组妊娠率高于对照组11.6%(P<0.05),见表6。

表6 两组DOR所致不孕症患者恢复排卵率及妊娠率比较 例(%)

3 讨论

卵巢储备功能低下属于女性内分泌疾病,在不孕症中占比越来越高,且呈年轻化趋势,如不及时干预,甚至会发展成为卵巢早衰。许多患者对该疾病的了解和警惕知之甚少,工作压力大、不良饮食作息习惯以及精神心理社会因素会增加DOR的发病概率。因此,一定要及早重视该疾病,及早预防治疗[11]。西医多采用激素替代疗法联合促排卵药物,可加速备孕的进程,患者能直观的看到自身的卵泡发育排卵,但妊娠率并不满意[12]。也有患者在促排卵期间会出现卵泡黄素化或卵巢过度刺激综合征[13],激素替代疗法和促排卵也会引起月经周期紊乱和月经量少,且长期的激素替代疗法可增加乳腺癌风险[14]。肾主生殖,是先天之本,精血同源,二者互相滋生与转化。女性本源为血,精血不足或肾气亏虚均会导致生殖功能异常继而诱发不孕症。作为生殖之精的卵子只有成熟发育才可排出,具备受孕能力因此卵子为肾之阴精,物质基础为肾阴,其生长动力为肾阳[15-16]。DOR所致不孕症的发生机制尚不明确,但是多数学者认为肾虚为本病主要病机,久病久虚致瘀,互为因果产生恶性循环,治疗需注重补肾活血、益气活血滋阴[17-18]。

补肾活血方通过补肾促进卵巢储备功能恢复,滋阴凉血活血既可消除子宫内膜感染,同时增加子宫内膜容受性[19-20]及卵巢卵子正常破卵排出的概率,也可有效缓解因不孕症带来的心理精神压力,以及激素药物长期使用带来的体质量增加,睡眠障碍,饮食不佳等不良反应。方中丹参可止痛通经、祛瘀活血、除烦清心;菟丝子可缩尿固精、益精补肾;女贞子补肝益肾;泽兰消肿行水、祛瘀活血;生蒲黄止血收涩、祛瘀行血;当归活血补血、止痛调经;川芎补血调经、活血行气、逐瘀活血;巴戟天补益肾精及元阳;淫羊藿补益精气;赤芍可凉血清热。全方配伍,共奏祛瘀行气、补肾益气之效。现代药理表明菟丝子、巴戟天均可发挥雌激素样作用,改善内分泌水平,减少流产风险[21-23];而活血、填精补肾类中药可加快子宫内膜增长,促进血流,还可改善内膜容受性,便于受精卵着床[24];泽兰、当归利于肾阴阳转化,改善卵巢周边血流而有利于成熟卵泡排出;党参可抗凝血、抗炎及抗氧化,并对机体免疫力予以有效调节[25];蒲黄可促凝血且抗凝血,提升红细胞变形性,改善血液循环并对子宫平滑肌收缩予以调节[26]。

FSH是评估卵巢功能的主要指标,本研究中,两组患者治疗后FSH低于本组治疗前,但观察组FSH下降更加明显。因使用人工周期激素替代疗法,即利用下丘脑-垂体-卵巢轴雌激素负反馈机制,外源性雌激素增加后可导致FSH水平降低,有利于卵泡发育并促进泡排出[27]。但是单纯使用激素替代疗法的效果不理想,停药后可能会出现反弹现象。配合补肾活血方的使用,在补肾的同时调节“肾-天癸-冲任-胞宫”轴,天癸足,冲任血海充盈,从而达到改善卵巢功能。AMH 是反应卵巢功能的敏感指标,应用于评估卵巢功能,其与卵巢基础AFC密切相关。本研究中,观察组AMH升高明显,AFC数目在卵巢中增加明显[28]。说明补肾活血药物可改善卵巢血液供应,更有利于卵巢功能恢复。排卵期子宫内膜厚度是决定妊娠的重要因素,过薄的子宫内膜不利于受精卵着床。促排卵药物的使用,因其负反馈作用的存在,均存在抑制子宫内膜增长,降低子宫内膜容受性的可能性。补肾药物具有类雌激素活性,改善子宫卵巢血液供应,更有利于增长子宫内膜,促进受精卵着床[29]。在促排卵时,有些患者会出现卵巢反应不良,排卵障碍、卵泡发育不良、卵泡未破裂黄素化综合征等[30],从而影响妊娠率。西医治疗通常使用人绒毛膜促性腺激素提高LH,增加卵泡排出概率,但是也有报道认为,对于卵泡末破裂黄表化综合征患者,因其缺乏LH受体,外源性补充激素并不能促进卵泡破裂。究其原因,卵泡未破裂黄表化综合征的发生可能与盆腔炎、盆腔粘连或者子宫内膜异位症等病理因素引起的盆腔纤维包裹粘连有关。本研究中使用补肾活血方,补肾药物可促进卵泡募集发育,凉血活血药物有利于纠正生殖系统炎症,改善粘连,从而促进卵泡排出,增加妊娠率。

综上所述,采补肾活血方联合常规西药治疗卵巢储备功能低下所致不孕症,可改善患者的临床症状及激素水平,增加基础AFC,促进子宫内膜生长,从而提高妊娠率。