基于CiteSpace可视化分析近10年中医药治疗类风湿性关节炎的研究*

张睿,冯韵,赵珍妮,何燕燕,孙燕,孙志岭

1.南京中医药大学,江苏 南京 210023; 2.江苏省中医院,江苏 南京 210029

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性炎症性关节疾病,主要以进行性滑膜炎和骨破坏为特征,可导致软骨破坏和骨损伤,甚至引起残疾[1-2]。据流行病学统计,类风湿性关节炎可发生于各个年龄阶段,其患病率与年龄的增长有着密切的关系[3],65岁以上的人群患病率最高[4]。RA在全球的发病率为0.5%～1.0%[2],在我国的发病率约为0.42%[5],其中,发病率与性别密切相关,女性的患病率是男性的2倍[6]。目前,RA未能完全治愈,治疗方法主要以西药治疗为主,以减轻炎症、疼痛及晨僵,改善患者症状和控制疾病进展为主[7],但是西药治疗可导致胃肠疾病、心血管疾病、肝肾毒性及感染风险等不良反应[8],此外,西药治疗因其价格昂贵,治疗周期长,给患者和社会带来巨大的心理和经济负担。中医药治疗作为替代疗法因其副作用小、疗效显著显示出独特的治疗优势。中医药可通过多靶点、多环节、多途径治疗RA以弥补西药治疗作用的短板。近年来,中医药在RA治疗中应用广泛,成为RA治疗的研究热点。然而,目前中医药治疗RA的相关文献较为繁杂,缺少对该领域文献的梳理归纳和统计分析,通过知识图谱工具分析可将相关领域文献进行可视化,探讨中医药治疗RA的研究状况。CiteSpace是一种信息可视化软件,可通过直观的可视化形式展示某一知识领域在一定时期内的发展趋势和研究前沿领域的变化[9]。本研究运用CiteSpace对中医药治疗RA的相关文献进行分析并绘制知识图谱,深度剖析以期了解该领域的研究现状和热点,为未来研究提供方向和思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略文献数据来源于中国知网;检索式:主题=类风湿性关节炎 + 类风湿性关节炎+类风关+RA。在学科门类下选择“中医学” “中药学” “中西医结合”。检索时间范围为2012年1月1日至2022年5月31日,检索时间为2022年6月1日。

1.2 文献纳入与排除标准文献纳入标准:①以类风湿性关节炎患者为研究对象,无其他合并症;②干预措施主要为中医药相关干预,可单独或联合其他治疗方法的相关文献;③中医学、中药学、中西医结合三个学科门类下题目、关键词、摘要等与主题相关的文献;④少数民族医药如蒙医、壮医、维吾尔医等均纳入。文献排除标准:①报纸、会议、新闻、图书、专利;②数据挖掘、系统评价、网络药理学、文献计量学等数据分析类文献;③经验、个案、综述;④信息不全、重复发表的文献。

1.3 文献筛选将检索到的文献导入NoteExpress进行筛选,先由软件进行自动筛重,再由2名研究者根据纳入标准和排除标准进行人工筛选。通过阅读文献标题、摘要独立进行初筛,排除与本研究主题无关的文献,对于存在分歧的文献,需要根据讨论或与第3位研究者共同探讨决定。

1.4 数据处理将NoteExpress筛选后的文献以Refworks-Citespace格式导出,命名为download_**.txt。应用CiteSpace.5.8.R3软件进行数据转换后,对纳入文献的作者、机构、关键词进行共现网络分析及关键词聚类和突现分析;节点类型选择作者、机构、关键词作为分析对象绘制知识图谱,在Time Slicing(时间分区)选择起止时间为2012年1月至2022年5月,Year Per Slice以每1年为1个时间切片,Top N per slice(阈值)设定为 50;Purning(剪切方式)中关键词选择Pathfinder、Purning the merged network,作者和机构不选择剪切方式,其余参数设为默认值。合并意思相近的关键词,例如将艾条灸、艾灸疗法合并为艾灸;针灸治疗并入针灸;疗效评价并入疗效等。合并重复机构,将医院细化具体科室的机构名称并入相关医院。统一机构名称,如贵阳中医学院统一为贵州中医药大学。删除无意义的关键词,如治疗。

2 结果

2.1 纳入文献本研究共检索出5 735篇相关文献,删除重复文献53篇,通过阅读标题和摘要筛选相关文献,对于无法确定的文献,需要全文阅读后进行筛选,最终纳入3 343篇文献。

2.2 年发文量分析年发文量在一定程度上反映了该研究领域的发展趋势以及研究者的关注程度,本研究将纳入研究的文献按照年度发文数量进行统计,近10年的年发文量见图1。分析发现,该研究领域发文量总体可分为3个阶段:①上升期:2012—2017年,该时间段发文量虽有波动,但整体处于稳步上升趋势,该阶段研究主要集中于临床疗效观察,表明该阶段中医药治疗RA的相关研究越来越受到研究者们的关注,热度逐渐增加,其中,2017年发文量达到峰值,为390篇,发文量达到井喷状态,研究成果丰硕;②下降期:2017—2019年,该阶段处于缓慢下降趋势,但发文量仍处于较高水平,平均年发文量为363.7篇,主要集中在临床药物研究及信号通路研究;③平稳期:2020—2021年,该阶段发文量较为稳定,与之前两个阶段的发文量相比较少,平均为306.5篇,说明该阶段此类研究处于瓶颈期,未来需要进一步创新突破。由于检索时间限制,2022年发文量统计至5月,尚未包含全年发表的文献,故发文量为108篇,分析存在一定偏差。

图1 中医药治疗RA年发文量统计

表1 2012—2022年中医药治疗RA发文量前10位的作者

图2 中医药治疗RA文献作者合作网络分析图

2.4 机构合作网络分析以机构作为节点进行合作网络分析,见图3。圆圈代表机构出现的频次,圆圈大小代表频次的高低,圆圈颜色代表机构发表的年份,颜色越暖代表发表时间越近。结果显示,该网络共有389个节点、337条连线,网络密度为0.004 5。发文量前10位的机构见表2,发文量较多的机构是成都中医药大学、安徽中医药大学、安徽中医药大学第一附属医院、湖北中医药大学、贵州中医药大学第二附属医院等。结果表明,安徽、成都、南京等地区内的机构存在一定的合作,但合作不紧密。虽有些机构存在一定影响力,但大多机构为独立研究,合作主要为高校及其附属医院间相互合作,机构合作具有一定区域,跨校、跨医院或跨地区间合作较少。

表2 2012—2022年中医药治疗RA发文量前10位的机构

图3 中医药治疗RA文献发文机构合作网络分析图谱

2.5 关键词分析

2.5.1 关键词共现分析关键词是对文章内容的高度凝练与概括,关键词共现分析可以直观地了解该领域的研究重点内容及方向。关键词共现分析的节点越大说明词频越高,重要性越大,表明该关键词是当前研究领域的热点;关键词之间的连线越粗,说明关键词间的联系越密切。本研究将意思相近关键词合并后进行关键词共现网络分析,见图4。结果显示,该网络共有466个节点,478条连线,网络密度为0.004 4。共现频次前20位的关键词见表3,除了检索主题词外,出现频率最高的是疗效,其次针灸、大鼠、艾灸、临床观察等,说明研究者对于中医药治疗RA的疗效较为关注,在该领域中针灸和艾灸是主要的治疗方式,临床观察和以大鼠为研究对象的动物实验是该领域进行深入探讨的主要研究方法。

表3 2012—2022年中医药治疗RA频次前20位的关键词

图4 中医药治疗RA文献关键词共现分析图谱

中心性代表在网络中的重要程度,可表明该领域的研究热点[10],中心性越高说明关键词影响力越大,所受到的关注度越高。中心性排名前20位的关键词见表4。中心性≥0.1的关键词有25个,除了与主题关键词相关的关键词外,炎性反应、氧化应激、实验研究是该领域研究者关注较多且影响较大的关键词。结合中心性较大的关键词与其连线的相关节点说明该领域研究主要以实验研究为主,大鼠动物模型作为研究对象结合实验室检查指标研究中药治疗(青藤碱、新风胶囊等)和中医治疗(针灸、温针灸等)以探讨疗效及作用机制,并重点探讨对疾病炎性反应的作用机制,此外氧化应激研究也较为广泛。在护理方面,研究者主要集中在中医护理技术(中药熏蒸等)对疾病进展和患者生活质量影响的研究上。

表4 2012—2022年中医药治疗RA中心性前20位的关键词

2.5.2 关键词聚类分析关键词聚类是对该研究热点的反应,聚类标签代表了该领域的研究热点内容,其数量代表该聚类的重要度,可为研究者提供研究方向和发展规律的参考[11]。不同的色块代表不同的聚类,聚类大小与聚类标签序号呈反比,聚类越小,序号越大[12]。在关键词共现的基础上进行了关键词聚类分析,采用LLR计算方法进行标签聚类,见图5。结果显示,Modularity Q=0.859 8(>0.3),Weighted Mean Silhouette S=0.961(>0.5),说明聚类结构显著,聚类合理,聚类成员间的异质性较高,结果有效,可信度高[13]。不同聚类模块之间相互交叉重叠,表明各研究相关性强,联系紧密[14]。本研究共获得18个聚类标签,分别为#0 crp、#1疼痛、#2电针、#3大鼠、#4新风胶囊、#5中医证型、#6关节炎、#7疗效、#8艾灸、#9针灸、#10秦艽、#11活动期、#12炎症因子、#13中药熏蒸、#14增殖、#15乌头汤、#16不良反应、#17炎症。中医药治疗RA研究热点主要集中在以下10个方面:#0 crp、#7疗效为诊断和临床疗效评价,通过crp指标评价中医药治疗的效果;#1疼痛为症状评价,通过中医护理技术干预进行疼痛症状管理;#2电针、#8艾灸、#9针灸、#13中药熏蒸为治疗方法,主要为中医外治法的研究;#3大鼠为动物实验研究;#4新风胶囊、#15乌头汤为中药复方研究;#5中医证型为中医辨证治疗方向研究;#6关节炎为热点研究疾病,同时也是本研究的主题;#10为单味中药的研究,探讨单味中药在疾病治疗中的应用;#11活动期、#17炎症为疾病发生发展过程及相关治疗疗效评价;#12炎症因子、#14增殖为从分子生物学的角度探讨中医药治疗RA的作用机制。关键词聚类标签及其内容归纳见表5。

表5 中医药治疗RA文献关键词聚类分析

图5 中医药治疗RA文献关键词聚类图谱

2.5.3 关键词突现分析关键词突现分析可以反映某一时间段内研究的热点和重点随时间的变化状况,也可以反映研究的发展趋势和研究前沿[15]。突现词是短时间内出现频率高且增长速度快的关键词,可反映该研究领域的研究前沿主题和关注度高的内容[11]。突现强度反应的是突现关键词的影响力。本研究通过中医药治疗RA相关文献关键词突现分析,共得出25个突现词,见图6。结果表明,研究热点随着时间出现一定变化,2012—2017年主要以临床研究为主,集中在中医技术和中药治疗RA的效果研究及中药用药及其关联规则研究,其中突现时间最长的是蠲痹颗粒。2017—2019年注重辨证论治的临床疗效研究以及对患者生活质量改善的研究,且该时间段注重对少数民族医药的治疗效果研究,如藏医藏药的研究应用,拓展了中医药治疗RA的广度。2019—2022年随着研究的深入和细化,突现词包括炎症、炎性因子、迁移、细胞凋亡、肠道菌群等,这些关键词突现强度较高,说明该阶段从分子生物学、细胞生物学、肠道菌群的角度全面系统的探索了中医药治疗RA的作用机制,刺山柑的研究开发及患者关节功能的改善也将成为今后的研究热点。

图6 中医药治疗RA文献关键词突现分析图谱

3 讨论

本文通过检索中国知网2012年1月至2022年5月关于中医药治疗RA的相关文献,利用CiteSpace可视化分析软件对文献进行梳理总结分析,绘制知识图谱,以期了解中医药治疗RA的研究现状、热点和未来研究的发展趋势,为中医药现代化发展提供借鉴和参考。

近年来,中医药治疗RA总体发文量较大,年发文量呈现波动上升趋势,说明该领域研究受到研究者的大量关注,形成了以安徽中医药大学第一附属医院刘健,中国中医科学院广安门医院姜泉,河南省中医院孟庆良,成都中医药大学刘旭光、周海燕、杨馨团队,贵州中医药大学第二附属医院马武开、姚血明团队为代表的独立团队。刘健团队开展大量临床研究,从免疫炎症、氧化应激角度探讨关于新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、五味温通除痹胶囊等中药复方对不同证型RA患者的作用机制。姜泉团队注重辨证施治,依据君臣佐使理论确立清热、利湿、活血的基本治法[16],灵活利用清热活血方对湿热瘀阻证RA活动期患者的临床疗效观察研究。孟庆良围绕宣痹汤、补阳还五汤对寒湿痹阻证患者的临床效果观察并通过动物实验探讨相关作用机制。刘旭光、周海燕、杨馨团队成员较多且发文量大,团队间合作紧密,主要开展动物实验探讨艾灸干预RA的效果研究,该团队从整体和局部滑膜组织的角度全面探讨艾灸对RA抗炎作用信号通路的研究。马武开、姚血明团队发挥地域特色优势,通过临床观察、动物实验和分子生物学实验综合全面证明苗药金乌健骨方联合西药可充分发挥药物的靶向作用,增强疗效[17]。作者机构网络分析得出,成都中医药大学发文量最多,其次是安徽中医药大学。各机构较为分散,机构间合作多为高校和附属医院,且存在地区差异,东部地区机构间具有一定合作,但合作不紧密,而北部、中西部机构间较独立,相互合作较少,造成地域发展不平衡、影响力不足,未形成紧密合作网络关系的现状。可能由于团队机构间研究的重点和方向各不相同,已形成自己的诊疗和研究特色。因此,今后各团队、机构间需进一步加强学术成果交流,打造一个良好的学术交流平台,加强深入合作,地区团队间发挥特色优势互补,做好资源整合与成果输出,进一步扩大影响力,形成百家争鸣的学术盛况,促进中医药治疗RA的深入纵向发展。

基于文献分析结果来看,目前大量中医药治疗RA集中在疗效观察上,治疗方法大多为联合疗法,结果表明中医药治疗可减轻患者活动期症状和体征,提高患者的生活质量,不良反应发生率低,安全性较好,治疗效果得到了广泛认可。然而,大量系统评价研究表明[18-22],该领域具有临床研究疗效评价标准不一致、结果证据质量较低、随机对照不清楚等局限性。因此,在未来的临床研究中应统一疗效评价标准,规范实验设计,延长随访时间,开展多中心、大样本、高质量、长期的随机对照试验,为临床治疗提供科学参考。

从关键词共现、关键词聚类、关键词突现分析发现,研究者在关注中医药治疗RA临床疗效的同时,目光也逐渐转向作用机制研究。前期研究者发现,中医药治疗RA具有疗效确切、毒副作用小的优势,近年来,随着研究技术的不断深入,研究者通过动物实验、体外细胞实验,从细胞免疫、分子表达等层面深入探讨中医药治疗RA的作用机制,其中针灸、艾灸、中药复方、中医证型、炎症反应、氧化应激、肠道菌群等成为目前研究的热点内容。

类风湿性关节炎在中医中归属为“痹证”“尪痹”范畴,主要由于正气不足,邪气外侵,夹杂痰湿、瘀血所致。中医讲究辨证施治,治疗原则为扶正祛邪。RA主要证型为风湿热痹、风寒湿痹、痰瘀痹阻,临床上多以中药复方、针灸、艾灸治疗为主。中药复方可多靶点、多途径作用于滑膜细胞、免疫细胞和炎症因子以发挥治疗作用[23],治疗效果显著。治疗RA的常用中药复方为宣痹汤、乌头汤、清风胶囊、蠲痹颗粒等,其中秦艽、雷公藤等单味中药在该领域也具有重要研究价值。在RA治疗实践中,少数民族医药也发挥着独特优势,近年来备受研究者的关注,并通过临床观察和实验研究探究其作用。独一味、诃子作为藏药的常用药,大量研究表明独一味可有效降低组织肿胀度、脾脏指数和血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6水平[24-25]。藏药诃子可调控细胞凋亡和TLR、JAK-STAT、MAPK等信号通路发挥抗炎、免疫调节作用治疗RA[26]。苗药金乌健骨胶囊是治疗痹症的常用方剂,体外细胞实验表明乌金健骨胶囊可抑制RA滑膜细胞增殖与自噬及炎症因子的表达,抑制滑膜免疫炎症反应,减轻滑膜增生,缓解病情[27-28]。未来可扩大对中药经典复方和少数民族医药的研究,深入探索其作用机制,为该领域的治疗提供思路。目前,非药物治疗因经济、疗效显著、副作用小的优势俨然成为近年来的治疗热门方法。电针、温针灸、穴位埋线、火针、油针、中药熏洗成为研究者较为关注的治疗方法,大量机制研究证明针灸、艾灸治疗RA可通过调节细胞因子、蛋白质表达参与RA相关的信号通路发挥抗炎、抑制滑膜血管生成、镇痛的作用。中医药治疗RA的机制研究备受关注,但仍需深入研究。

随着检测手段和生物信息技术的不断发展,分子细胞生物学技术、系统生物学为中医药治疗RA研究提供新视角。中医治疗注重从整体角度出发,肠道菌群、代谢组学与中医药多靶点、多途径整体观念一脉相承,因此,运用肠道菌群和代谢组学技术为阐明中医药作用机制提供了新思路。朱艳等[29]研究发现,通过艾灸AA大鼠“足三里”“肾俞”可调节肠道菌群结构,抑制结肠组织炎性因子表达从而改善关节症状。肠道菌群研究也为少数民族医药作用机制研究提供了重要线索,蒙药诃子水提液能有效改善CIA大鼠血清中CD4+、CD25+的表达,调节肠道免疫功能,减少有害菌群数量,调节肠道菌群失衡以发挥治疗作用[30]。白芍总苷可发挥免疫调节作用在临床应用效果显著,彭金娥等[31]研究表明白芍总苷可调节免疫细胞水平维持CIA大鼠T细胞亚群的平衡,以抑制自身免疫耐受抑制炎症反应,长期给药可稳定调节与RA密切相关的肠道菌群。代谢组学研究方法已被广泛应用于中药材、复方配伍规律、中医证候生物标志物研究等方面,为理解中医理论和中医临床经验实用价值研究提供了方法,有效促进中医药现代化发展[32]。在中医证候方面,利用代谢组学技术区分寒证和热证,结果发现,与健康对照组比,寒证热证均可引起氨基酸代谢、碳水化合物代谢和脂质代谢紊乱,但寒证RA患者可出现蛋白质和胶原蛋白分解,糖酵解降低,能量代谢加快,为临床诊断提供线索[33]。在中药应用方面,秦艽地黄通痹汤治疗RA活动期湿热蕴毒证患者可能与激活肝脏中半乳糖代谢途径间接改善能量代谢有关,还会影响脂肪酸代谢水平抑制促炎因子IL-6的分泌[34]。唐策等[35]通过UPLC-Q-TOF/MS技术发现藏药翼首草提取物可以调节AA模型大鼠代谢紊乱,以调节免疫反应、抑制炎症反应发挥治疗作用。研究表明,针灸可通过氨基酸代谢、糖类代谢、脂质代谢、三羧酸循环中差异代谢物水平变化对RA起到抗炎镇痛作用[36]。代谢组学和肠道菌群作为新兴学科为中医药治疗疾病提供了科学、全面系统的研究方法,可促进中医药全面深入发展,未来也将成为研究的热点话题。然而,由于目前RA的发病机制尚不完全明确,该学科研究尚处于探索阶段,从肠道菌群和代谢组学角度研究中医药治疗RA的作用机制鲜有发表。因此,对于中医药治疗RA的作用机制和靶点研究有待进一步突破。

本研究具有一定局限性:①检索数据库单一,未纳入国外数据库,可能会导致研究数据缺失,造成结果具有一定偏倚,未来研究可检索多个数据库,扩大检索范围,纳入国外数据库,形成中外对比研究,深入探索该领域研究现状和热点。②本研究仅运用CiteSpace软件进行分析,各参数的设置具有一定主观性,未来可运用多种可视化研究工具,以全面系统梳理中医药治疗RA的相关研究。③文献仅纳入临床和实验研究,排除了数据挖掘、网络药理学、系统评价等文献,可能会造成研究内容分析结果单一,未来可纳入相关研究,了解多学科交叉下中医药治疗RA的大数据研究。

本文以CNKI为检索数据库,运用CiteSpace软件对近10年中医药治疗RA相关文献进行分析并绘制知识图谱,全面清晰地梳理该领域的研究现状、热点和未来研究方向。目前,中医药治疗RA年发文量整体较大,但该领域研究团队机构间合作不紧密,地域合作不均衡,研究影响力薄弱,并且近两年该领域研究出现瓶颈期,因此,研究者应加强合作交流,促进不同团队机构间合作,地域间发挥特色,形成优势互补,构建合作紧密、多元的研究网络。研究内容主要关注中医药在RA领域的证、法、方、药的研究,大量集中在临床疗效研究,作用机制研究尚不明确。未来可开展多中心、大样本、高质量的随机对照试验,提高临床研究质量,为临床研究提供可靠的证据。在机制探索方面,可拓展研究思路和途径,积极探索现代新兴研究技术,多途径、多靶点研究其作用机制,将机制研究做深做细,未来更好地服务临床,为中医药现代化和国际化发展奠定坚实基础。