膏方治疗儿童反复呼吸道感染有效性和安全性的系统综述和Meta分析

张依 胡思源 李璇 蔡莉莉

【摘 要】

目的：系統评价膏方治疗儿童反复呼吸道感染（RRTI）的有效性和安全性。方法：系统检索中国知网（CNKI），万方数据库（WanFang Data），维普数据库（VIP）、PubMed、Embase等7个中英文数据库和2个试验注册中心，检索时间为建库至2022年3月，收集膏方治疗儿童RRTI的随机对照试验，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果：使用膏方组较未使用膏方组治疗儿童反复呼吸道感染，能减少呼吸道感染次数［MD=-1.62，95%CI（-1.98，-1.26），P＜0.0001］，提高疾病疗效［RR=1.25，95%CI（1.12，1.39），P＜0.0001］，提高中医证候疗效［RR=1.23，95%CI（1.10，1.36），P=0.0002］，减少呼吸道感染平均病程，提高血清IgA［SMD=0.80，95%CI（0.40，1.20），P＜0.0001］，IgG［SMD=0.94，95%CI（0.72，1.15），P＜0.00001］，IgM［SMD=1.62，95%CI（0.86，2.39），P＜0.0001］，CD3［MD=1.99，95%CI（1.31，2.66），P＜0.00001］，CD4［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］，CD8［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］水平，降低CD4/CD8［MD=0.16，95%CI（0.13，0.20），P＜0.00001］水平。结论：膏方治疗可改善反复呼吸道感染患儿的免疫功能，提高疗效，减少呼吸道感染次数和病程。

【关键词】

反复呼吸道感染；膏方；儿童；Meta分析

【中图分类号】R725.6   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）06-0098-06

Efficacy and Safety of Chinese Oral Herbal Paste in the Treatment of Recurrent Respiratory Infection in

Children：A Systematic Review and Meta-Analysis

ZHANG Yi HU Siyuan* LI Xuan CAI Lili

First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine/ National Clinical Research Center for

Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion，Clinical Trial Center，Tianjin 300181，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese oral herbal paste in the treatment of recurrent respiratory tract infection （RRTI） in children. Methods Seven Chinese and English databases，including CNKI，WanFang Data，VIP，PubMed and Embase，and two test registration centers were systematically searched. The retrieval time was from the establishment of the database to March 2022. Randomized controlled trials of Chinese oral herbal paste in the treatment of RRTI in children were collected，and RevMan 5.4 software was used for Meta-analysis. Results Treatment of children with recurrent respiratory tract infection with Chinese oral herbal paste group than without Chinese oral herbal paste group can reduce the number of respiratory tract infection［MD=-1.62，95 % CI （ -1.98，-1.26 ），P<0.0001 ］，improve the curative effect of disease［RR=1.25，95 % CI （ 1.12，1.39 ），P<0.0001 ］，improve the curative effect of TCM syndrome［RR= 1.23，95 % CI （ 1.10，1.36 ），P=0.0002］，reduce the average course of respiratory tract infection，improve serum IgA［SMD=0.80，95 % CI （0.40，1.20 ），P<0.0001 ］，IgG［SMD=0.94，95 % CI （ 0.72，1.15 ），P<0.00001 ］，IgM［SMD=1.62，95 % CI （ 0.86，2.39 ），P<0.0001 ］，CD3［MD=1.99，95 % CI （ 0.72，1.15 ），P<0.00001］，CD4［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］，CD8［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］，decreased CD4/CD8［MD=0.16，95 % CI （ 0.13，0.20 ），P<0.00001 ］.Conclusion Chinese oral herbal paste can improve the immune function of children with recurrent respiratory tract infection，improve the curative effect，reduce the number of respiratory tract infection and course of disease.

Keywords：

Recurrent Respiratory Tract Infection；Chinese Oral Herbal Haste；Child；Meta-analysis

儿童反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超过正常范围［1］。虽然随着年龄增长，每年发病次数会相应减少，但长期鼻塞、流涕、咽痛等症状不仅会影响孩子正常上学、家长生活质量，还会增加医疗和社会负担［2］，严重的反复下呼吸道感染甚至会导致残疾和死亡［3］。反复呼吸道感染病因复杂，目前认为免疫功能紊乱或低下是主要原因，常用免疫调节剂治疗，但对其应用，还存在一定争议［4］。近年来，多项研究［5-7］表明无论是中药汤剂、中成药、穴位敷贴，还是推拿，对于儿童反复呼吸道感染都有较好的疗效。膏方是汤、丸、散、膏、丹五大传统剂型之一［8］，与中药汤剂、中成药比较，其具有浓度高，药效稳定、缓和、持久，且口感较佳的优点，因此易于儿童服用，可提高服药依从性；与穴位敷贴、推拿治疗比较，可减少患儿就诊次数，提高治疗依从性［9-10］。目前已有多项膏方治疗儿童RRTI的研究，但结论不一。本研究使用荟萃分析的方法，系统评价膏方治疗RRTI的疗效，以期为儿童RRTI中医疗法提供循证依据。

1 方法

1.1 检索策略 检索中国知网、万方、维普3个中文数据库以及PubMed、Cochrane library、Embase、Web of science 4个英文数据库。检索时间为建库至2022年3月1日。采用主题词和自由词结合的方式进行系统的检索，中文检索词包括反复呼吸道感染、反复上呼吸道感染、反复下呼吸道感染、反复中耳炎、反复鼻-鼻窦炎、反复扁桃体炎、反复支气管炎、反复肺炎、复感儿、膏方、膏剂、膏滋、冬令膏方、煎膏、婴幼儿、幼儿、儿童、学龄前期、学龄期、未成年人等；英文检索词包括recurrent respiratory tract infections、recurrent pharyngotonsillitis、recurrent otitis media、recurrent rhinosinusitis、recurrent bronchitis、ointment、paste、cream、traditional Chinese medicine、TCM、child、preschool、pediatrics、infant、adolescent等。另外，手动检索相关系统综述或Meta分析的参考文献，以完善系统检索遗漏的文献。

1.2 纳入标准 ①文献类型：平行设计的RCT。②研究对象：符合“反复呼吸道感染”的诊断，且病程≥1年；受试者年龄为12岁以下。③干预措施：对照组为空白对照、安慰剂或免疫调节剂（细菌溶解产物、匹多莫德、胸腺肽等）；至少有一组试验组为中药膏方（联合或不联合对照组用药）；急性感染期可予对症治疗药物，如抗感染治疗等。④结局指标：主要结局指标为呼吸道感染次数、基于呼吸道感染次数的疾病疗效、中医证候疗效；次要结局指标为呼吸道感染平均病程、血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平和T淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）水平、不良反应发生率等。

1.3 排除标准 ①交叉设计的RCT及非RCT，如病例对照研究、队列研究、病例报告、会议论文、指南等；②动物实验；③纳入研究对象有其他合并疾病，可能对结果造成干扰者；④重复发表文献，保留数据最全或最早发表的一篇。

1.4 文章的筛选 使用Noteexpress 3.2.0进行文献管理。删除重复文献后，一名研究者（张依）通过阅读标题和

摘要，对文献进行初步筛查；两名研究者（张依、李璇）分别阅读初筛合格文献的全文，按照事先规定好的纳排标准，进一步筛查。如遇分歧，两名研究者通过讨论解决；如若讨论无法解决，则由第三名研究者（蔡莉莉）进行评判。

1.5 数据的提取和管理 使用Excel 2019对数据进行提取和管理。两名研究者（张依、李璇）分别使用事先制定好的Excel表格，对相关信息进行提取。提取内容包括第一作者姓名、发表年限、发表杂志、研究对象人口学特征、研究总体设计、中医证型和治则、干预措施、对照措施、疗程、观察指標及其评价标准等。两名研究者分别对提取信息进行交叉核对，如遇分歧，则由第三名研究者（蔡莉莉）进行评判。

1.6 方法学质量的评估 使用偏倚风险评估工具（risk of bias，ROB）对纳入文献的方法学质量进行评估。ROB主要包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者和受试者盲、结果评估者盲、结局完整性、选择报告以及其他偏倚七个方面，每个方面均有高风险、低风险、不清楚三个风险等级。Cochrane手册中未写明其他偏倚的具体内容，故本研究小组将基线平衡与否、是否为药品企业赞助等作为评估这一维度风险等级的标准。两名研究者（张依、李璇）分别从以上七个维度对纳入文献进行偏倚风险等级的评估；如遇分歧，则由第三名研究者（蔡莉莉）进行评判。需要注意的是，在进行评估之前，两名研究者已系统学习Cochrane手册中风险等级评估的标准，并达成共识。

1.7 数据的描述和分析 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）进行分析，计数资料采用相对危险度（RR）进行分析，同时给出95%可信区间（95%CI）及点估计值。采用卡方检验与I2进行异质性检验。若I2≤50%，P≥0.1，证明同质性较好，使用固定效应模型；若I2＞50%，P＜0.1，证明异质性较大，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，使用随机效应模型。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索的流程 共检索出中英文文献148篇，进行系统查重和初筛后，共有22篇文献阅读全文。其中有13篇因不满足纳排标准被排除。文献筛选的过程如图1所示。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价 共纳入9项研究［11-19］，均于2009年至2021年发表。共纳入研究对象912例，试验组460例，对照组452例。最小样本量60例，最大样本量160例。纳入研究的具体特征见表1。

纳入9项研究［11-19］中，有3项研究［13-14，18］提及使用随机数字表法，评为低风险；有1项研究［12］使用就诊顺序进行随机，评为高风险；其余5项研究［11，15-17，19］仅提及“随机”，未说明具体方法，评为不清楚。9项研究均未提及分配隐藏的具体方法，评为不清楚。有1项研究［11］提及单盲，有8研究［12-19］未提及盲法，评为不清楚。所有研究均未提及是否有评估者盲法，评定为不清楚。有8项研究［11-12，14-19］无缺失数据，均评为低风险；有1项研究［13］记录了缺失数据及其原因，且两组间均衡，评为低风险。9项研究均未提前注册，但未出现选择报告，均评为低风险。9项研究均记录基线可比，但均未说明是否有基金赞助，评为不清楚。Cochrane风险评估结果详见表2。

2.3 Meta分析的结果

2.3.1 呼吸道感染次数 共纳入1项研究［13］，包括147例患者。结果显示：治疗组呼吸道感染次数低于对照组［MD=-1.62，95%CI（-1.98，-1.26），P＜0.0001］。

2.3.2 疾病疗效 共纳入8项研究［11，13-19］，包括815例患者。异质性检验结果显示纳入研究组间存在较大异质性（I2=64%，P=0.007）。敏感性分析结果发现，剔除任何一项研究未能减少研究间异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组疾病疗效优于对照组［RR=1.25，95%CI（1.12，1.39），P＜0.0001］。根据治疗组和对照组的干预措施进行亚组分析。Meta分析结果显示：使用膏方患者疾病疗效优于空白对照组［RR=1.57，95%CI（1.11，2.22），P=0.01］；使用膏方患者疾病疗效优于使用免疫调节剂［RR=1.21，95%CI（1.06，1.40），P=0.006］；膏方联合免疫调节剂疾病疗效优于免疫调节剂［RR=1.14，95%CI（1.03，1.26），P=0.009］。详见表3，Meta分析结果如图2所示。

2.3.3 中医证候疗效 共纳入2项研究［12-13］，包括231例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：治疗组中医证候疗效优于对照组［RR=1.23，95%CI（1.10，1.36），P=0.0002］。详见表3。

2.3.4 呼吸道感染平均病程 共纳入2项研究［13，16］，包括247例患者。两项研究结果均显示：治疗组呼吸道感染平均病程短于对照组。详见表3。

2.3.5 IgA 共纳入7项研究［12-16，18-19］，包括773例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后IgA水平高于对照组［SMD=0.80，95%CI（0.40，1.20），P＜0.0001］。详见表3。

2.3.6 IgG 共纳入7项研究［12-16，18-19］，包括773例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后IgG水平高于对照组［SMD=0.94，95%CI（0.72，1.15），P＜0.00001］。详见表3。

2.3.7 IgM 共纳入6项研究［12-15，18-19］，包括673例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后IgM水平高于对照组［SMD=1.62，95%CI（0.86，2.39），P＜0.0001］。详见表3。

2.3.8 CD3 共纳入3项研究［13，16，19］，包括392例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后CD3水平高于对照组［MD=1.99，95%CI（1.31，2.66），P＜0.00001］。详见表3。

2.3.9 CD4 共纳入2项研究［13，19］，包括292例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后CD4水平高于对照组［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］。详见表3。

2.3.10 CD8 共纳入1项研究［13］，包括147例患者。结果显示：治疗组治疗后CD8水平低于对照组［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］。詳见表3。

2.3.11 CD4/CD8 共纳入4项研究［13-14，16，19］，包括469例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组治疗后CD4/CD8水平高于对照组［MD=0.16，95%CI（0.13，0.20），P＜0.00001］。详见表3。

2.3.12 不良反应发生率 共纳入2项研究［12，15］，包括184例患者。膏方组2例患儿发生恶心，免疫调节剂组2例患儿发生恶心、1例患儿发生呕吐。固定效应模型Meta分析结果显示：治疗组与对照组之间差异无统计学意义［RR=0.71，95%CI（0.14，3.54），P=0.68］。详见表3。

3 讨论

儿童反复呼吸道感染属于中医“体虚感冒”“汗证”等范畴。患儿常肺、脾、肾三藏不足，卫外功能薄弱，对外邪抵抗力差，加之冷暖不自知，一旦外邪侵及皮毛、口鼻，多受之于肺，导致疾病反复发作。在治疗方面，无论是发作期、迁延期还是恢复期都应顾护正气［20］。中药膏方是在中医基础理论的整体观念和辨证论治思想的指导下，将中药药材煎煮后，用其煎煮液浓缩，加蜜、糖炼制成的半流体或固体制剂，具有平衡阴阳、调和气血、补益先天之肾和后天之脾胃的作用，常用于慢性疾病、女性人群、老年人以及儿童等［21-22］。在儿童中，膏方多用于治疗肺系、脾胃系、肾系疾病，除反复呼吸道感染外，在小儿支气管哮喘、过敏性鼻炎、便秘、遗尿、智力低下等慢性疾病方面，膏方也应用甚广［10，23］。膏方质地润滑而带有甜味，服用方式简单，易携带易保存，在病人中具有较高的接受度，尤其在儿童患者中，能提高其服药依从性。

本Meta分析结果显示，膏方组较非膏方组，能更有效地减少呼吸道感染次数、提高疾病疗效、提高中医证候疗效、减少呼吸道感染平均病程、提高血清免疫球蛋白和血清CD3、CD4、CD8和降低CD4/CD8；在不良反应发生率方面，两组之间没有明显差异。根据不同干预措施，对疾病疗效进行亚组分析发现，膏方组较空白对照组、膏方组较免疫调节剂组、膏方联合免疫调节剂组较免疫调节剂组都能提高疾病疗效。

研究的局限性：①本研究虽已系统检索主要数据库，但仍然存在对于灰色论文、尚未发表的论文等漏检情况；②本研究纳入研究质量较低，大多數未明确说明随机的具体方法、分配隐藏的实施以及是否或如何实施盲法；③本研究中部分指标未采用统一的评估标准，导致合并结果时存在较大的异质性，如对于疾病疗效的评估标准不一、血清免疫球蛋白的测量方式和单位不一；④纳入研究较少，未对不同成分膏方的有效性和安全性进行亚组分析；⑤本研究中仅对两个研究的安全性结果进行合并，样本量少，在使用本研究的安全性结果时，需谨慎。

综上所述，本研究进一步验证了膏方治疗儿童RRTI的有效性。但纳入研究质量低、样本量少，建议：①开展多中心、大样本的临床试验进一步验证其有效性和安全性；②采用研究者、评估者、统计人员盲法，以减少由于中药模拟剂难以实施的单盲试验所致的偏倚；③参照《小儿反复呼吸道感染中医诊疗指南》［24］《中医儿科学》［20］等权威指南、教材进行中医辨证；④随访时间应相对长，至少设为12个月；⑤中医证候疗效标准可参考《中药新药临床研究指导原则》［25］制定；⑥将中医单项症状评分作为结局指标，突出中医特色；⑦本病为慢性疾病，服药时间较长，安全性指标除观察不良事件外，还可观察血、尿、便常规、肝肾功能等检查结果。

参考文献

［1］孙金峤，农光民，曹玲，等．儿童反复呼吸道感染临床诊疗路径（2022版）［J］．中国实用儿科杂志，2022，37（3）：161-168．

［2］CHIAPPINI E，SANTAMARIA F，MARSEGLIA G L，et al． Prevention of recurrent respiratory infections：Inter-society Consensus［J］． Italian journal of pediatrics，2021，47（1）： 1-17．

［3］DE BENEDICTISFM，BUSH A． Recurrent lower respiratory tract infections in children［J］．BMJ，2018，12（362）：k2698．

［4］胡思源，辛德莉．中成药治疗小儿反复呼吸道感染临床应用指南（2021年）［J］．中国中西医结合杂志，2022，42（2）：133-142．

［5］潘秋彤，陈慧．补中益气汤对儿童反复呼吸道感染疗效的Meta分析［J］．湖南中医杂志，2022，38（1）：124-128．

［6］徐燕玲，霍莉莉．穴位敷贴治疗小儿反复呼吸道感染的Meta分析［J］．医学信息，2019，32（1）：77-81，87．

［7］汤伟，张立勇，唐乐平．推拿治疗小儿反复呼吸道感染的Meta分析［J］．中华中医药杂志，2016，31（10）：4277-4280．

［8］薛彩红．近10年膏方的研究进展［J］．湖南中医杂志，2014，30（11）：196-198．

［9］赵光恒，张芳，陈玉凤．中医膏方临床应用概述［J］．江苏中医药，2009，41（12）：84-86．

［10］郭倩倩，杨昆．小儿膏方的临床应用［J］．世界最新医学信息文摘，2018，18（80）：195-196．

［11］曹志宏．膏方治疗小儿反复呼吸道感染30例观察［J］．实用中医药杂志，2013，29（9）：720．

［12］刘华．健脾益肺膏方治疗小儿反复呼吸道感染肺脾两虚、卫表不固证的临床疗效分析［J］．中药新药与临床药理，2021，32（2）：274-276．

［13］余瑜，李科玉．扶正健儿膏方治疗非急性期小儿反复呼吸道感染［J］．中国实验方剂学杂志，2017，23（12）：188-193．

［14］范鹏，徐述章．健儿扶正膏方治疗小儿反复呼吸道感染疗效观察［J］．山西中医，2018，34（2）：22-23．

［15］马传贞，杜萍，高丹．健儿扶正膏方治疗小儿反复呼吸道感染100例临床研究［J］．世界中西医结合杂志，2015，10（1）：94-96．

［16］黄建兵．加减玉屏风散膏方防治儿童反复呼吸道感染疗效观察［J］．陕西中医，2014，35（8）：953-955．

［17］蒋建胜．益气健脾和营膏方治疗小儿反复呼吸道感染34例［J］．长春中医药大学学报，2009，25（5）：744．

［18］罗小坚．健儿扶正膏方治疗小儿反复呼吸道感染临床分析［J］．亚太传统医药，2016，12（24）：138-139．

［19］周韶谷，华凌云，刘玉玲．中药扶正固本膏方联合匹多莫德治疗儿童反复呼吸道感染临床研究［J］．四川中医，2017，35（1）：85-87．

［20］汪受传．中医儿科学［M］． 北京： 中国中医药出版社，2017：82．

［21］郝文杰，杨文明，魏涛华，等．皖派新安医家临证应用膏方特色浅析［J］．中华中医药杂志，2022，37（3）：1629-1631．

［22］陈裴裴，周昕，李毅民．膏方临床应用综述［J］．中国中医药信息杂志，2013，20（3）：108-110．

［23］刘莎莎，陈景，胥丹桂．益气补肺膏联合吸入性糖皮质激素治疗儿童哮喘缓解期的临床观察［J］．广州中医药大学学报，2022，39（2）：300-304．

［24］王力宁，汪受传，韩新民．小儿反复呼吸道感染中医诊疗指南［J］．中医儿科杂志，2008（6）：3-4．

［25］郑筱萸． 中药新药临床研究指导原则（试行） ［M］． 北京：中国医药科技出版社，2002．

（收稿日期：2022-07-15 编辑：杜玲玉珊）