围绝经期子宫内膜异位症恶变风险预测列线图的建立

王媛媛,李颖颖,常丰华,高 雅,李艳芹,李梦梦,封全灵

1)郑州大学第三附属医院妇科 郑州 450052 2)河南省人民医院妇科 郑州 450003 3)河南省肿瘤医院内科 郑州 450003

研究[1]表明,患有子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)的女性后期发生卵巢癌的风险更高,研究者们将这类与EMT密切相关的卵巢癌称为EMT相关卵巢恶性肿瘤(endometriosis-associated ovarian cancer,EAOC)。因受恶性肿瘤“燃尽效应”、取材不足及病理阅片时忽视EMT病灶等因素的影响,临床上EMT恶变率实际远高于1%,尤其是卵巢透明细胞癌及卵巢子宫内膜样癌。围绝经期EMT患者症状隐匿,受年龄[2]、饮食结构改变、环境因素[3]及激素类药物不当使用[4]等的影响,恶变率较其他时期更高。列线图是一种能对个体临床事件发生风险进行预测的统计学模型。本研究通过构建预测模型,期望对围绝经期EMT恶变的早期发现提供一定的筛查措施。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2013年1月至2022年12月郑州大学第三附属医院、河南省人民医院、河南省肿瘤医院收治的于围绝经期确诊为EMT的370例及EAOC 42例患者作为研究对象,将其分为建模集(259例EMT、29例EAOC)及验证集(111例EMT、13例EAOC)。EMT诊断标准:子宫内膜的腺体和间质出现在宫体以外部位。EAOC的诊断需满足以下条件之一[5]:①病理切片在镜下可见EMT向恶性组织的连续性进展。②在同一卵巢内存在EMT病灶及恶性组织,但镜下未观察到EMT病灶恶性发展的组织学证据。③卵巢癌组织对应的EMT病灶可以存在于盆腔内任何位置,如对侧卵巢、输卵管、宫旁组织及宫骶韧带等性腺外器官。EAOC患者纳入标准:①病史资料完整的原发性肿瘤。②均手术治疗,术前未行放疗或化疗。围绝经期:40岁以上女性在10个月内发生2次或以上相邻月经周期长度的变化≥7 d即为围绝经期开始,至绝经后1 a。

1.2 资料收集将研究对象的临床资料进行归纳整理,包括患者的一般资料:初潮年龄、绝经状态、既往巧克力囊肿剥除史、自身癌症史;月经情况:经量、痛经程度、痛经时间及痛经性质;更年期药物应用情况:未使用任何药物、口服中成药或单孕激素、单雌激素及雌孕激素联合/序贯治疗、口服替勃龙;围绝经期EMT治疗方式:无治疗或口服非甾体类抗炎药(NSAID)、中成药、孕激素类、避孕药(COC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a);生育资料:不孕、剖宫产次数;其他观察资料包括妇科检查结果,EMT的类型如卵巢型和腹膜型、深部EMT(DIE)及其他部位EMT,MRI检查资料及术前空腹血清CA125。

1.3 统计学处理应用SPSS 26.0处理数据。不同组间初潮年龄的比较采用两独立样本t检验;剖宫产次数、CA125采用中位数(四分位数)表示,组间比较采用秩和检验;绝经状态、既往巧克力囊肿剥除史、月经情况及更年期药物应用等的比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析EAOC发生风险的影响因素,R软件构建列线图。绘制ROC曲线,评价模型的预测效能;采用校正曲线评估模型的校准度。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 EMT组和EAOC组临床资料的比较见表1。建模集和验证集中EMT组和EAOC组均在绝经状态、既往巧克力囊肿剥除史、痛经≥5 a、进行性痛经、更年期单雌激素应用、EMT无治疗或仅使用NSAID控制症状、不孕、卵巢型EMT、MRI可见乳头状结构方面比较,差异有统计学意义。

2.2 围绝经期EMT发生恶变影响因素的Logistic回归分析以绝经状态(0=否,1=是)、痛经≥5 a(0=否,1=是)、进行性痛经(0=否,1=是)、既往巧克力囊肿剥除史(0=否,1=是)、更年期单雌激素应用史(0=否,1=是)、EMT无治疗或仅使用NSAID治疗(0=否,1=是)、不孕(0=否,1=是)、卵巢型EMT(0=否,1=是)、MRI可见乳头状结构(0=否,1=是)作为自变量,以是否EAOC(0=否,1=是)为因变量行Logistic回归分析,结果(表2)显示绝经状态、进行性痛经、更年期单雌激素应用史、不孕及卵巢型EMT均是EAOC发生的危险因素。根据上述结果构建列线图,见图1。

表2 围绝经期EMT发生恶变影响因素的Logistic回归分析结果

图1 预测围绝经期EMT恶变风险的列线图

2.3 列线图预测效果的评价结果见图2。建模集中ROC曲线的AUC(95%CI)为0.856(0.829～0.882),验证集中为0.892(0.850～0.934),提示列线图具有很强的辨别能力。拟合优度检验结果显示,χ2=11.777,P=0.161,建模集与验证集的校正曲线均与理想曲线拟合良好。

A:建模集ROC曲线;B:验证集ROC曲线;C:建模集校正曲线;D:验证集校正曲线

3 讨论

EMT作为一种好发于育龄期女性的雌激素依赖性疾病而被人熟知。而Haas等[6]通过对42 079例EMT患者的年龄模式进行分析,发现处于围绝经期的EMT患者占比高达17.09%,处于绝经后的EMT患者占比达2.55%。尽管EMT被认为是育龄期的一种疾病,但它可以发生在围绝经期及绝经后[7]。有学者[8]也强调,围绝经期EMT具有侵袭性更强、病变程度更重的特点,并且与EAOC之间的相关性更加紧密。目前,研究者们在分子层面上对EMT恶变进行初步研究[9-10],发现miRNA功能障碍和RRM2的高表达均能促进EMT向非典型EMT转化,最终发展为卵巢癌。

关于EMT恶变高危因素的探索,既往已经进行了较多的研究。有研究[2]发现年龄超过42岁、肿瘤较大对EAOC的诊断具有价值。有学者[11]将年龄、肿瘤大小等结合构建e-NARA指数,临界值为21.36时诊断EAOC的敏感度可达85.7%,特异度达87.0%。也有研究[12]发现年龄、合并子宫肌瘤或腺肌瘤、CA125与EMT恶变相关。本研究结果显示:绝经状态、进行性痛经、更年期单雌激素应用史、不孕及卵巢型EMT是围绝经期EMT恶变的危险因素。对于围绝经期EMT患者应警惕疼痛节律的改变,本研究发现患者有进行性痛经表现时EMT恶变风险增加,这可能与盆腔微环境改变及炎症因子持续刺激有关。本研究进一步发现,更年期时单雌激素应用明显增加围绝经期EMT恶变风险,可能与患者不规律雌激素应用引起围绝经期EMT病灶复发或扩大、体内雌激素水平升高、持续刺激血管内皮生长因子增加、刺激肿瘤的生长有关[13]。

本研究基于Logistic回归分析结果,构建了一个预测围绝经期EMT恶变风险的列线图。经过外部验证,该模型具有良好的预测效能。

本研究也存在一定的局限性。首先,研究受限于回顾性设计,造成了研究对象的选择性偏差;其次,研究所纳入实验室指标仍不够完整。该模型仍需通过挖掘更多因素、收集多地域、大样本数据来进一步补充和验证。