呼吸机联合中药茶包治疗OSAHS 的疗效及其网络药理学机制探讨*

沈菲 刘钢 吴飞虎 朱丹华

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）[1]是一种以睡眠期间反复呼吸暂停为特征的疾病，可能引起冠心病、糖尿病[2]及高血压[3]等并发症，同时还会损害肝肾[4]等脏腑器官。在我国成人中的发病率约为3.5%～4.6%[5]，且经研究表明[6-9]，OSAHS 的发病与年龄呈正比，男性的发病率为女性的7.8 倍。

临床上较为常用的治疗方式为呼吸机治疗[10]，但是经本院大量的临床观察发现，OSAHS 患者在仅接受呼吸机治疗时病情虽得到改善，但是由于仪器操作不当或患者自身不良习惯未戒除，治疗后易遗留口干、打鼾、嗜睡、咽部不适、焦虑抑郁症状。根据中医文献典籍记载，OSAHS 属于中医“鼾症”范畴[11]，是由于脏腑气血阴阳失调导致咽喉痰凝血瘀壅滞从而发病[12]。该病病性分虚实，大致可归于“实责阳明，虚责太阴”[13]。有研究表明[14]，OSAHS 患者中，20～59 岁以痰湿质、湿热质常见，≥60 岁以血瘀质、气虚质、阳虚质等居多。故在呼吸机的基础上使用中药茶包能起到重要辅助治疗作用。养阴润喉茶和喉症泻火茶均为安徽中医药大学第一附属医院所研制的治疗药物，均具有清热解毒、祛痰利咽消肿的功效。本文旨在通过回顾性研究和网络药理学探究中药茶包对OSAHS 的作用机制及临床疗效。

资料与方法

1 临床资料

2021年5月～2022年6月在安徽中医药大学第一附属医院门诊明确诊断为OSAHS 且在使用呼吸机治疗后遗留口干、打鼾、嗜睡、咽部不适、焦虑抑郁症状，后使用中药茶包的患者病例，共26 例。26 例患者中，性别全部为男性，平均年龄（49.50±10.51）岁，身高平均（170.08±7.54）cm，体重平均（76.98±9.66）kg，AHI 平均为（35.82±15.92），LSaO2平均为（70.19±12.33）。本研究符合医学伦理学要求并通过安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会的审核批准（伦理号为：2022MCZQ20）。

1.1 诊断依据

1.1.1 西医诊断依据

按照OSAHS 诊治指南描述，概括为：①临床表现：以白天嗜睡，夜间睡觉打鼾、憋醒等为主要表现；②多导睡眠检测（PSG）[1]监测的呼吸暂停低通气指数（AHI）[1]、最低血氧饱和度[1]（LSaO2）结果：每晚7h 的睡眠中AHI≥5 次/h；③患病程度（AHI 为主要指标，LSaO2为次要指标）：轻度：5≤AHI≤15（次/h）；86≤LSaO2≤90（%）；中度：16≤AHI≤30（次/h）；80≤LSaO2≤85（%）；重度：AHI＞30（次/h）；LSaO2＜80（%）。

1.1.2 中医诊断依据

根据患者的临床情况，依据《中医诊断学》（主编为朱文峰）和《中医证型诊断疗效标准》，将OSAHS患者的中医诊断依据概述如下：主要症状：①睡觉时会出现间断性打鼾；②出现反复性的呼吸暂停、憋醒；次要症状：①口舌干燥；②咽部红肿；③面色潮红；④目赤头痛；⑤胸部胀痛；⑥白天嗜睡；⑦多梦易醒；⑧抑郁焦虑；⑨大便燥结；⑩舌苔、脉象：舌红、苔薄黄或苔黄腻、脉浮数等。同时具备主要症状及次要症状任一项，结合舌苔、脉象即可诊断入选。

纳入标准

①2021年5月～2022年6月就诊于安徽中医药大学第一附属医院使用本院制剂（皖药制字Z20050073）喉症泻火茶/养阴润喉茶且符合上述诊断标准并使用呼吸机的患者；②年龄25～65 岁，性别不限；③无严重心、肝、肾等系统性疾病。

排除标准

①咽喉有异物存留者；②因喉部、食管、颈部等部位出现肿瘤引起的咽部不适；③检查见悬雍垂过长、扁桃体Ⅲ度大、CT 提示茎突过长患者。

2 治疗方法

呼吸机（规格：任意规格均可）治疗，每晚睡前佩戴，使用时常不少于6h；喉症泻火茶（安徽中医药大学第一附属医院，皖药制字Z20050073）/养阴润喉茶（安徽中医药大学第一附属医院院内制剂，皖药制字Z20050074），1 袋/次，3 次/d，口服。治疗疗程不少于2 周。

3 网络药理学方法

为了保证OSAHS 病理基因数据的可靠性，通过对比CTD 及Gene Cards 数据库OSAHS 的相关基因交叉应用得到基因集Gene1，再基于BATMANTCM 数据库分别对养阴润喉茶和喉症泻火茶的中药成分进行分析，得到基因集Gene2、Gene3，Gene1和Gene2、Gene3 分别交集后得到Gene4、Gene5，再将Gene4、Gene5 分别导入String 网站进行分析，构建蛋白质互作机制的网络图；同时，将Gene4、Gene5用R 3.6.3 软件分别进行GO 和KEGG 的富集，进行分析并绘制气泡图。

4 疗效评定标准

4.1 治疗前后鼾声强度

根据相关研究表明[15]鼾声强度可分为：没有（声音无），记为0 分；轻度（比呼吸音重/与说话声音相差无几），记为1 分；中度（音量高于说话声音），记为2 分；重度（隔着关闭的门也能听到），记为3 分。有研究表明[16-18]鼾声强度与AHI 存在正相关性，故本研究通过鼾声强度判断治疗效果，即鼾声强度下降即为有效。

4.2 治疗前后Epworth 嗜睡量表（ESS）[1]评分

共有8 个项目，每项有4 个选项，每个选项对应4 个评分级，分别对应0～3 分。评判标准：ESS 总分分值越低，状态越好。本研究将总得分＞6 分记为阳性，0～6 分为阴性。

4.3 治疗前后医院焦虑抑郁量表（HADS）[19]评分

共14 个问题，每个问题4 个选项，分值从0～3分，焦虑（A）的可能得分从0～21 分，抑郁（D）的可能得分为0～21 分。批判标准：0～7 分为阴性，8～21 分为阳性。

4.4 治疗后有无咽部不适及口干情况

5 统计学方法

采用Excel2007 收集待分析数据，包括：年龄、性别、治疗前后打鼾不同频率及强度的人数、治疗前后嗜睡人数、治疗前后焦虑抑郁人数、治疗后有无咽部不适及口干情况。通过SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析，用±s 表示计量资料，用t 检验（用独立样本t 检验进行组间比较，用配对t 检验进行组内比较）进行比较，用χ2检验表示计数资料（小数点后均保留2 位小数）。当P＜0.05 时，差异有统计学意义。

结果

1 临床疗效指标对比

1.1 治疗前后鼾声强度情况

由图1、表1 可知，在治疗至少2 周之后，与治疗前相比较，每个人的鼾声强度下降明显（P＜0.05），仅有1 人无改变，有效率达96.15%。

表1 治疗前后打鼾强度人数对比

图1 治疗前后个人打鼾强度情况对比

1.2 治疗前后嗜睡人数

由表2 可知，在治疗至少2 周之后，嗜睡人数与治疗前相比较明显减少（P＜0.05）。

表2 治疗前后嗜睡人数对比

1.3 治疗前后焦虑抑郁人数

由表3 可知，在治疗至少2 周之后，焦虑抑郁的人数与治疗前相比较明显减少（P＜0.05）。

表3 治疗前后焦虑抑郁人数对比

1.4 治疗后咽部不适及口干情况

在治疗至少2 周之后，与治疗前相比，患者无咽部不适、口干情况。

2 网络药理学分析结果

在CTD 及Gene Cards 数据库找到OSAHS 病理基因1194 个，在BATMAN—TCM 中与养阴润喉茶相关的基因靶点筛选了299 个，与喉症泻火茶相关的基因靶点筛选了432 个，OSAHS 与养阴润喉茶交集后有53 个相关靶点（见图2-A1），OSAHS 与喉症泻火茶交集后有71 个相关靶点（见图2-B1）；基于String 网站将53、71 个相关靶点分别提交，得到蛋白之间互作网络图。图中的节点代表蛋白质，各个节点之间的线条疏密代表关联度的大小，线条越密，关联度越大。其中，OSAHS 与养阴润喉茶的相交靶点蛋白之间互作网络图中GSTM1 和GSTM2、GSTM1 和GSTM3、GSTM2 和GSTM3、AKR1C1 和AKR1D1 的关联度较大（见图2-A2）,OSAHS 与喉症泻火茶的相交靶点蛋白之间互作网络图中AKR1C1和AKR1D1、PTGS1 和PTGS2 的关联度较大（见图2-B2）。在KEGG 和GO 的富集结果中，养阴润喉茶的显著治疗靶点在“神经元细胞体”和“流体剪切应力与动脉粥样硬化”，喉症泻火茶的显著治疗靶点在“神经递质受体活性”和“神经活性配体-受体相互作用”。在GO 的富集结果中，养阴润喉茶的Gene Ratio 主要集中在0.13 左右，最显著的值大概为0.31，喉症泻火茶的Gene Ratio 主要集中在0.24左右，最显著的值大概为0.26；在KEGG 的富集结果中，养阴润喉茶的Gene Ratio 主要集中在0.13 左右，最显著的值大概为0.19，喉症泻火茶的Gene Ratio 主要集中在0.18 附近，最显著的值大概为0.37。结果如图3、图4 所示。

图2 基因韦恩图和蛋白之间互作网络图

图3 GO—KEGG 富集气泡分析图

图4 养阴润喉茶中药成分的四气五味归经图

3 中药茶包所含中药性能分析结果

中药均具有四气五味及归经，对养阴润喉茶和喉症泻火茶中的药物进行分析，得出养阴润喉茶的四气以寒为主，其中微寒占50.00%，寒占33.30%；五味以甘为主，占66.70%；归经以归肺、胃经为主，各占31.25%。喉症泻火茶的四气以寒为主，其中寒占57.14%，微寒占14.29%；五味以甘为主，占45.50%；归经以归胃经为主，占38.80%。结果见图4、图5。

图5 喉症泻火茶中药成分的四气五味归经图

讨论

1 临床疗效分析

本研究结果显示，中药茶包对于治疗OSAHS伴有的打鼾、嗜睡、焦虑抑郁、咽部不适及口干症状具有明显的疗效，能够极大地减轻患者的痛苦，从而提高患者生活的质量。

2 网络药理学分析

在CTD 及Gene Cards 两个数据库找到OSAHS 的病理基因和在BATMAN—TCM 中筛选与中药茶包相关的基因靶点，OSAHS 与养阴润喉茶交集后有53 个相关靶点（见图1-A1），OSAHS 与喉症泻火茶交集后有71 个相关靶点，对OSAHS 有辅助治疗作用；再通过中药茶包复方化合物-靶点-OSAHS 疾病网络与GO、KEGG 富集分析，分别显示出，“神经元细胞体”和“流体剪切应力与动脉粥样硬化”是养阴润喉茶治疗OSAHS 的显著治疗靶点和通路；“神经递质受体活性”和“神经活性配体-受体相互作用”是喉症泻火茶治疗OSAHS 的显著治疗靶点和通路。

有研究证明[20-23]通过流体剪切应力和动脉粥样硬化信号通路可发挥抗炎作用。因此，养阴润喉茶可能是通过调节该通路及相关通路达到降低炎症因子释放的目的，从而减轻OSAHS 的症状。而喉症泻火茶中的神经活性配体-受体相互作用信号通路可能与抗精神病药理学有所关联，能发挥抗抑郁作用[24]。因此，喉症泻火茶可能通过调节该通路及其相关通路和靶点来减轻OSAHS 患者伴有的焦虑抑郁状态。

3 中药性能分析

药物的性味和归经有助于辨别各类药物的共性与个性，更加便于指导临床的用药。经本研究分析可知，养阴润喉茶的四气中微寒占比为50.00%，寒占比33.30%，虽然本方中寒性占比最大，但是总体偏于微寒；在五味中，本方甘占比达66.70%，甘性温补平和能敛寒，故对于治疗虚实的OSAHS 均适用；在归经方面，肺、胃经占比最大，各占31.25%。而喉症泻火茶的四气中寒占比为57.14%，微寒占14.29%，故本方总体偏于寒；在五味中，本方甘占比达45.50%，苦占比为27.50%，采用甘苦合法化用以滋阴清热，且偏于清热，故本方尤为适用于实证的OSAHS；在归经方面，胃经占38.80%，肺经占33.30%。本研究以“实责阳明，虚责太阴”为主要治疗方针，中药茶包在治疗时均能兼顾，只是所偏重不同，故中药茶包对于虚实的OSAHS 均能起到辅助治疗作用。

4 结论

中药茶包对OSAHS 的治疗在临床上有显著的辅助治疗作用，且在网络药理学研究中，中药茶包的活性成分对OSAHS 多个相关靶点和信号通路的调控是提升OSAHS 治疗疗效的重要作用机制。综上所述，呼吸机联合中药茶包治疗OSAHS 具有一定的临床推广意义。