阳和汤加味治疗阳虚寒凝型女性痤疮疗效及对Toll样受体的影响研究

原丽琼,苏战豹,徐圆杰,蔡永莲,周晓芸,王金苗

(南京中医药大学附属苏州市中医医院,江苏 苏州 215009)

痤疮又称粉刺,是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病。近年来其发病率越来越高,与现代人的生活方式、饮食习惯、居住环境密切相关,严重困扰着人们的身心健康。痤疮发病易反复,若不及时或正确治疗,就会遗留面部色素沉着和瘢痕,严重影响颜面的美容,对患者的心理健康和生活质量造成较大的影响。痤疮的发病机制较为复杂,西医目前以抗生素、维A酸类等药物外用,严重者联合药物口服,对于治疗痤疮有一定的效果,但容易产生不良反应,且疗效不稳定持久[1]。中医认为痤疮的病因病机多分为肺经风热、湿热蕴结、冲任失调、痰瘀互结。在临床上多治以清热解毒、化痰散瘀,在用药上多以苦寒为主。然而,在疗效上却不尽如人意,大多初期有效,后期往往不能未尽其功,甚则苦寒败胃,百病由生。笔者再考痤疮之病因,最早见于《内经》:“劳汗当风,寒薄为皶,郁乃痤。”劳,指劳作,亦有人指出此劳为房劳,风多指外邪,主要指风、寒、湿等阴邪;皶,即面部生长的粉刺, 一说为酒渣鼻;痤,为内有蓄脓的小疖,即为疮疖,一说为痤疮,即粉刺日久积脓增大者。王冰注曰:“时月寒凉,形劳汗发,凄风外薄,肤腠居寒,脂液遂凝,蓄于玄府,依空渗涸,刺长于皮中,形如米,或如针。”由此可知,痤疮的病因为劳作之后汗出,卫表不固,玄府开而不阖,风寒湿合邪侵袭体表,郁滞于肌肤,轻者形成痱,风寒郁滞于肌肤使体表脂液凝聚而成皶,重者阳郁于内而形成痤[2]。阳和汤出自清·王维德《外科证治全生集·卷四》:“治鹤膝风,贴骨疽,及一切阴疽。”本方有温阳补血、散寒通滞之功,犹如自然界中阳光普照,大地回春,阴霾四散,寒凝顿消,阴平阳和,万物茂盛一样,使得阴疽渐愈。本研究通过观察阳和汤加味对阳虚寒凝型女性痤疮皮损症状及血清中Toll样受体2(TLR2)和相关炎性因子的影响,以此来证实阳和汤在治疗本病时所具有的优势,并探讨其可能的作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照第6版《临床皮肤病学》[3]拟定:①皮损好发于面颊、额部、颊部和鼻颊沟,其次是胸背部、肩部。②初发损害为与毛囊一致的圆锥形丘疹,顶端呈黄白色;稍重时黑头粉刺形成炎症丘疹,顶端可有米粒至绿豆大的脓疱;炎症继续发展,可形成大小不等的暗红色结节或囊肿,挤压时有波动感,破溃后常形成窦道和瘢痕。③皮损一般无自觉症状,炎症明显可伴有疼痛。

1.1.2中医证候诊断标准 参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》[4]拟定:①初期在毛囊口呈现小米粒大小红色丘疹,亦可演变为脓疱,此后可形成硬结样白头或黑头粉刺,严重者可形成硬结性囊肿。②多发于青春期男女之面部及胸背部,常伴有皮脂溢出。③多有饮食不节,过食肥甘厚味,或感外邪等诱发。④青春期过后,多数可自然减轻。⑤女性多伴有月经不调。⑥畏寒肢冷、小腹冷,痛经。⑦纳呆、腹胀、便溏。⑧小便频数,常有夜尿。⑨可伴随以遇冷发作加重为特征的各种痛证。舌象:舌淡,或有齿痕,苔白,可见腻苔,脉常沉细或微细。同时具备主症①及次症⑥～⑨项中的2项及以上,并结合其他症状及舌象即可诊断。

1.2纳入标准 ①年龄10～45岁,女性患者;②符合寻常痤疮的西医临床诊断标准;③符合阳虚寒凝型寻常痤疮的中医临床诊断标准;④无自身免疫性疾病;⑤非药物性、职业性痤疮患者;⑥在接受治疗前1个月未服用过对痤疮有影响的如糖皮质激素、抗生素、性激素等药物,且在治疗期间停止与本病相关的任何其他疗法;⑦非特殊体质(如易敏体质);⑧非哺乳期或妊娠妇女;⑨近1年来未服用避孕药或影响内分泌药物;⑩本人及其直系亲属均同意参与本研究并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。②研究用药过敏者。③治疗前2周内口服或外用治疗痤疮的药物者。④试验期间内计划妊娠者。⑤皮肤癌患者。⑥伴活动期肺结核、甲亢、严重的糖尿病或高血压患者。⑦不能坚持治疗和依从性差、不遵从医嘱者。⑧精神病患者。⑨放射性同位素治疗或砷剂治疗者。⑩筛选检查ALT或AST大于正常上限2倍,或肌酐超过正常上限者。酗酒、吸毒及药物滥用者。经研究者判断,受试者合并干扰试验药物疗效或安全性评价的疾病;或受试者由于合并疾病可能使用本试验禁忌用药;或因其他情况而不适合入选者。经研究者判断,受试者有任何身体衰弱、残疾、疾病或是地理位置的原因可能会影响到对试验方案的依从性(包括规定的访视计划、日记卡填写等)。3个月内参与其他临床试验者。

1.4一般资料 研究由南京中医药大学附属苏州市中医医院伦理委员会批准(KY20047)。选择2020年1月—2021年7月在南京中医药大学附属苏州市中医医院皮肤科门诊进行诊疗的80例女性寻常型痤疮患者,将其随机分为治疗组和对照组。治疗组40例,年龄(27.2±11.5)岁,病程(11.58±6.70)个月;对照组40例,年龄(29.4±12.4)岁,病程(13.15±7.57)月。2组患者年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.5治疗方法 治疗组给予阳和汤加味水煎剂口服。阳和汤加味方药物组成:熟地30 g、鹿角霜9 g、肉桂粉6 g、炮姜炭6 g、生麻黄3 g、白芥子9 g、生甘草9 g、金银花12 g、皂角刺9 g。若患者畏寒较重,加制附子12 g(先煎);若大便干结,加生大黄9 g、制附子9 g(先煎)、细辛6 g(先煎);若舌苔厚腻,加生米仁30 g、败酱草15 g、制附子6 g(先煎);若皮疹以结节、囊肿为主,加蜈蚣2 g;若皮疹经前加重,加益母草15 g。上药水煎150 mL,分早晚2次饭后温服。对照组给予米诺环素胶囊(玫满,惠氏制药有限公司,国药准字H10960010,规格:50 mg/粒)口服,每日2次,每次1粒。2组均连用6周,嘱患者于治疗第2,4,6周及治疗结束后2周复诊。

1.6观察项目

1.6.1皮损情况 治疗前及复诊时对每位患者皮损进行拍照记录。对皮损按照痤疮综合分级系统量表(GAGS评分)进行评估,根据毛囊皮脂单位的密度、分布及大致面积,把好发部位分为6个区:Ⅰ区,前额2分;Ⅱ区,右颊部2分;Ⅲ区,左颊部2分;Ⅳ区,鼻部1分;Ⅴ区,下颏部2分;Ⅵ区,胸及上背3分。每个区域皮损分值(原则是局部最严重的皮损决定该区的分值):0分=无皮损;1分≥1 个粉刺;2分≥1个丘疹;3分≥1个脓疮;4分≥1个结节。该区总分值=区域分值×皮损分值。GAGS分值=Ⅰ区总分值+Ⅱ区总分值+Ⅲ区总分值+Ⅳ区总分值+Ⅴ区总分值+Ⅵ区总分值。

1.6.2实验室指标 治疗前及治疗6周后检测2组患者外周血TLR2、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平。TLR2采用 FACSCAL-IBUR流式细胞仪(美国BD公司)检测;血清IL-8、TNF-α采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测,试剂盒均购自南京建成生物工程研究所,严格按照试剂盒说明书操作。

1.6.3临床疗效 参照《中国痤疮治疗指南》[5]相关标准评定临床疗效。治愈:皮损消退≥90%,自觉症状消失;显效:皮损消退<90%但≥60%;好转:皮损消退<60%但≥20%;无效:皮损消退<20%。

1.6.4不良反应 治疗期间对2组患者进行血尿常规和肝肾功能检查,以实验室指标作为患者是否有发生不良反应的依据。

2 结 果

2.12组患者治疗前后GAGS评分比较 治疗前,2组患者的GAGS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的GAGS评分均较治疗前明显降低,且治疗组患者的GAGS评分明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组阳虚寒凝型女性痤疮患者治疗前后GAGS评分比较分)

2.22组患者治疗前后外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比较 治疗前,2组外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后,2组患者的TLR2、IL-8、TNF-α水平均较治疗前明显降低,且治疗组TLR2、IL-8、TNF-α水平均明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组阳虚寒凝型女性痤疮患者治疗前后外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比较

2.32组临床疗效比较 治疗组的治疗总有效率为 92.5%(37/40),对照组的治疗总有效率为70.0%(28/40),治疗组的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组阳虚寒凝型女性痤疮患者治疗6周后临床疗效比较 例(%)

2.42组患者不良反应发生情况 2组患者治疗前后的血常规、尿常规及肝肾功能未见明显异常。

3 讨 论

西医学认为痤疮发病主要与性激素水平、皮脂分泌过多、痤疮丙酸杆菌感染以及炎症等因素相关。研究表明,痤疮丙酸杆菌在机体内通过与TLR受体结合促使其合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎症因子,参与炎症反应[6-9]。人体的免疫调节功能在痤疮的发生过程中起着十分重要的作用,其中最关键的是Toll样受体,尤其是TLR2受P.acnes刺激而合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎症因子,直接参与炎症反应。Massi[10]发现,重度痤疮患者多合并有脓疱,血清IL-8、IL-12及TNF-α水平均明显高于健康人群,且血清IL-8水平升高最显著。

当今人工作节奏快,生活颠倒,熬夜成风,无时无刻不在损伤人体的真阳(肾阳),且肆意暴饮暴食,损伤脾阳,先后天阳气俱损,必会百病滋生。痤疮治疗中常以经验辨证,投以大剂苦寒败胃之品,损伤人体之阳气,致使正虚邪恋,病情反复不愈,甚至加重[11]。清·王维德在《外科证治全生集》[12]中言:“余家之治,以消为贵。”可见,王维德治疗阴疽主张以消法为主要大法。其在“痈疽总论”中曰:“其初起毒陷阴分,非阳和通腠,何能解其寒凝……”显然,阳和汤等作为其治疗的主要方剂,对于阴疽具有显著效果。笔者认为,阳虚寒凝亦为痤疮的一大证型,而且在痤疮中所占比例不低,尤其是女性患者。女子以肝为先天,以血为用,经、孕、产、乳耗血伤精,由阴阳互根,阴损及阳理论,可知疾病日久,患者必会出现畏寒肢冷、痛经、月经量少、纳呆食少、大便稀溏、舌淡胖伴齿痕,苔薄白、脉沉细或沉弦等阳虚寒凝之症。在临床中运用吴门医派王氏消法理论治疗属于此证型的女性痤疮患者疗效确切。在查找文献中发现在运用此法治疗痤疮的具体应用机制研究甚少,仅有李岩等[13]、寸鹏飞等[14]少量报道,且他们只是从临床疗效方面来评估吴门医派王氏消法理论的治疗效果,对炎症因子的影响却未观察。笔者从临床疗效及其对血清TLR2、IL-8、TNF-α水平影响的角度来探索吴门医派王氏消法理论治疗阳虚寒凝型女性痤疮的行之有效的方法。

本次研究采用吴门医派王氏消法理论中之阳和汤作为基础方。方中熟地黄的用量居诸药之首,具有滋养阴血、填精益髓之功效;鹿角胶温补精血,既可使已亏之阴血速生又可助肾中之真阳,二味合用,温阳养血,以治其本,共为君药;君药大补阴血为主,而温阳之力稍逊,故配辛热之性更胜的肉桂、姜炭以应对阳虚之本,肉桂大辛大热,温阳之余尚可行气血而通经脉,炮姜不仅温阳还可通利郁滞之血脉,二者共为臣药;白芥子性辛温,可除皮里膜外之痰;麻黄辛温宣肺解表,共为方中佐药,可使皮肤腠理打开,让体内郁积的沉寒有出路而散于体外,这正体现了《内经》中“郁乃痤”的治法;生甘草为使药,调和诸药。如此则诸药配合共达使机体恢复“阳和”之功。现代药理研究证实,阳和汤能强心利尿,增加冠脉流量,扩张血管,抑制血小板聚集,增加白细胞,并有激素样作用,还可保肝、利胆、抑菌,抗甲状腺功能亢进及调节性腺功能[15-17]。

本研究结果表明,阳和汤加味对阳虚寒凝型女性痤疮患者具有较好的疗效,并且能够显著降低外周血中TLR2、IL-8、TNF-α水平,且有研究显示,中医中药治疗痤疮具有个体化、不良反应小、复发率低等优势[18-19]。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。