恩度（重组人血管内皮抑制素）联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤的前瞻性、单臂临床试验

孙 莉，潘新平

（定西市人民医院肿瘤科，甘肃 定西 743000）

肿瘤的生成、扩展和转移等与肿瘤组织的血管生成有一定的相关性。若肿瘤体积扩增到2.0 ～3.0 mm3，血液无法满足肿瘤细胞生长所需的氧气和营养物质，就会导致肿瘤组织缺氧及血管生长因子异常。长期使用抗肿瘤药物会使所有细胞均受到不同程度的损伤，导致机体的免疫功能降低，出现不良反应[1]。血管内皮抑制素主要来自胶原蛋白X VI Ⅲ的C 末端球状区域，能显著降低血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，抑制新生血管生成。临床研究显示，血管内皮抑制素可阻止血管内皮细胞迁移，从而发挥阻断肿瘤细胞生长的作用，且安全性高，患者用药后预后良好[2]。化疗是治疗恶性肿瘤的常用方法之一，在临床上已经形成了相对完整、成熟的体系。基于此，本研究选取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期实体瘤患者60 例为研究对象，探讨恩度（重组人血管内皮抑制素）联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤的疗效及安全性，以期为晚期实体瘤的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用前瞻性、单中心、单臂临床研究方法，选取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期实体瘤患者60 例为研究对象。其中男29 例，女31 例；年龄18 ～75 岁，平均年龄（52.01±10.35）岁；所有患者均签署研究知情同意书，且本研究的开展经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

（1）年龄：18 ～75 岁；（2）经病理组织学或细胞学检查确诊为晚期实体瘤；（3）具有可测量的病灶﹝经螺旋CT 扫描可见病灶直径≥10 mm，满足实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）的相关要求﹞；（4）美国东部肿瘤协作组体力状态评估（ECOG-PS）评分：0 ～2 分；（5）重要器官无器质性病变；（6）预计生存时间在3 个月以上。

1.3 排除标准

（1）过敏体质或对本研究中所用药物存在过敏反应；（2）孕妇或哺乳期女性；（3）存在精神障碍；（4）合并其他疾病，无法采用本研究中的方案治疗；（5）研究期间接受其他治疗。

1.4 方法

所有患者均给予恩度联合标准化疗方案治疗。恩度﹝生产厂家：山东先声麦得津制药有限公司；批准文号：国药准字S20050088 ；规格：每支15 mg（2.40×105 U）/3 mL ﹞用法：静脉滴注（以500 mL生理盐水稀释）7 d，15 mg/ 次，2 次/d，21 d 为1 个治疗周期。待患者病情稳定后，增加疗程至3 ～6 个周期。标准化疗方案：依据最新的各瘤种中国指南规范，确定化疗药物、给药剂量及化疗周期。共治疗为4 ～6 周期。化疗期间常规使用5- 羟色胺3（5-HT3）受体阻断剂预防患者呕吐，必要时可加用其他止呕药物。若患者对化疗药物有过敏反应，允许使用激素等进行预处理。血液学支持：化疗期间，若研究者认为有必要，可采用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对患者进行升白治疗，也可予升血小板药物治疗。

1.5 观察指标

治疗后对患者进行6 个月的随访，每周随访1 次：（1）终点研究指标为治疗的安全性，次要的研究指标为无疾病进展生存期（PFS）、总生存期（OS），PFS指首次使用药物治疗至体内病灶进展的时间，OS 指首次使用药物至疾病进展或死亡的间隔时间；（2）疾病转归情况：直至随访结束，通过病理学检查，计算患者的治愈率和恶化率；（3）不良反应：观察患者治疗期间发生不良反应的情况，参照不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）对不良反应进行分级，分为Ⅰ～Ⅲ级，级别越高表示不良反应越严重。

1.6 疗效判定标准

根据RECIST 1.1 评估患者的近期疗效，疗效判定标准：完全缓解（complete response，CR）：经治疗靶病灶完全消失，且持续8 周以上；部分缓解（partial remission，PR）：经治疗靶病灶两径之和下降15%以上；疾病稳定（stable disease，SD）：经治疗靶病灶两径之和下降≤15% 或增加≤15% ；疾病进展（progressive disease，PD）：经治疗靶病灶两径之和增加＞15%或出现新的病灶。治疗总有效率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率，疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。

1.7 统计学方法

计算ORR、DCR 及其95% 置信区间；采用Kaplan-Meier 方法绘制总生存曲线和PFS 曲线，并估计mOS 和mPFS 及其95% 置信区间。安全性分析以描述性统计分析为主，列表描述本次试验所发生的不良反应（AE）及其严重程度、关联性、影响因素、采取的措施及其转归。

2 结果

2.1 临床疗效评价

所有患者均接受6 个月的随访，随访结束对其进行首次疗效评估，其中CR 1 例，PR 25 例，SD 29 例，PD 5 例，ORR 为43.33%（26/60），DCR 为91.67%（55/60）。

2.2 PFS 和OS 评价

60 例患者的PFS 为4（0 ～5）个月，OS 为5（0 ～6）个月。如图1、图2 所示。

图1 PFS

图2 OS

2.3 疾病转归情况分析

直至随访结束，60 例患者的疾病转归情况：正常：2 例（3.33%），基本正常：2 例（3.33%），好转：46例（76.67%），恶化：1 例（1.67%），缺失：9 例（15.00%）。治愈（正常+ 基本正常+ 好转）率为83.33%（50/60），恶化率为1.67%（1/60）。

2.4 治疗安全性分析

60 例患者均参加药物安全性评估，结果显示：血小板减少6.67%（4/60）、窦性心动过速8.33%（5/60）、腹泻1.67%（1/60）、肝功能异常3.33%（2/60）、恶心呕吐1.67%（1/60）、脱发1.67%（1/60）、皮肤变态反应1.67%（1/60），且不良反应多为Ⅰ级。详见表1。

3 讨论

恶性肿瘤的产生、演变和转归受到多种因素的影响，其中遗传因素占据重要地位[3]。除遗传因素外，恶性肿瘤的发生还与患者饮食习惯不良、受到辐射、内分泌紊乱等多种因素有关[4]。实体瘤患者在患病初期通常无明显的临床症状，早期诊断率较低[5]。本病患者若未及时得到治疗，癌细胞可通过血液、淋巴液发生转移、扩散。以往临床上多采用根治性手术或放化疗治疗实体瘤，对改善患者的临床症状、延缓病程发展、提高生存质量具有一定的意义[6]。晚期实体瘤患者多无法通过手术治疗，主要采用放疗和（或）化疗治疗。临床上常用的化疗药物有培美曲塞、吉西他滨、顺铂等。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生毒副作用，导致患者出现严重的不良反应，影响其生存质量。另外，化疗药物使用频次的增加可导致肿瘤细胞的耐药性增强，使临床化疗效果减弱，增加治疗的难度。近年来，临床上采取靶向药物、免疫疗法等治疗晚期实体瘤，取得了良好的疗效[7]。恩度是一种靶向制剂，能特异性作用于实体瘤血管，对晚期实体瘤的治疗效果较好。研究发现，实体瘤主要依靠新生血管维持血液供应，获取营养物质，进而实现生长和迁移[8]。血管内皮细胞靶向制剂可特异性抑制实体瘤血管内皮细胞的生长，减少新生血管生成[9]。酸性和碱性纤维生长因子、血管原蛋白、脂质等是促进血管形成的天然物质，在人体正常生理过程中发挥着重要作用。VEGF 是一种糖蛋白，能促进血管内皮细胞的生长、增殖，加速组织细胞的有丝分裂，增加血管壁的通透性，促进血管内皮细胞的迁移。VEGF 的表达水平可受到外部刺激、激素等多种因素的影响。重组人血管内皮抑制素的分子结构中含有氨基酸序列，比天然VEGF 的半衰期更长，生物稳定性高，可选择性作用于新生血管，强力阻断血管内皮细胞的生成，进而可阻止肿瘤细胞的增殖[10]。文献报道，恩度的抗血管生成效果显著，其抗肿瘤范围广，对乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等实体瘤疗效确切[11]。临床研究发现，单独使用恩度并未增加患者的消化道反应、肝功能异常、皮肤异常等不良反应。恩度联合化疗方案可提高实体瘤患者的治疗效果。现阶段，恩度已被认为是治疗NSCLC 的一线药物[12]。恩度可阻断肿瘤新血管的生成，中断肿瘤细胞的供氧，缩短其生命周期，进而可起到阻止肿瘤细胞增殖和转移的作用。研究显示，恩度可抑制T241 成纤维细胞瘤、小细胞肺癌、软组织肿瘤等肿瘤细胞的增殖[13]。秦汉[14]研究指出，恩度联合化疗药物治疗晚期NSCLC 较单一采用恩度或化疗药物能更有效地延长患者的生存周期。本研究采用恩度联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤，结果显示患者的OS 和PFS 均较长。究其原因主要是，恩度联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤时，在杀灭肿瘤细胞的同时还能阻断肿瘤细胞生成新血管，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，进而可延长患者的生存期。相关研究指出，恶性肿瘤患者在治疗过程中有超过一半的患者会出现营养不良，影响其预后，因此在治疗期间应给予其适当的营养支持[15]。本研究中进行药物安全性评估显示，患者治疗期间发生的不良反应包括：血小板减少（6.67%）、窦性心动过速（8.33%）、腹泻（1.67%）、肝功能异常（3.33%）、恶心呕吐（1.67%）、脱发（1.67%）、皮肤变态反应（1.67%），且不良反应多为Ⅰ级。说明恩度联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤的安全性高。恩度说明书记载的不良反应中，心脏不良反应较为常见，但多数均为轻微的不良反应，建议在用药过程中密切监测患者的生命体征[16]。有学者通过随机双盲及多中心对照试验探讨了重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗治疗晚期NSCLC 的效果，结果发现，与不联合恩度相比，联合恩度治疗晚期NSCLC 的效果更好，但联合用药组出现了轻度心律失常和心电图异常表现[17]。这与本研究结果相一致。说明恩度联合化疗治疗晚期实体瘤疗效显著，但可能引起心脏不良反应，临床用药时需注意监测。

综上所述，恩度联合标准化疗方案治疗晚期实体瘤能控制患者病情的发展，延长其生存时间，且安全性较好。本研究的开展为临床治疗晚期实体瘤提供了新思路。本研究的不足之处在于，病例来源较为单一且入组例数较少，临床数据可能存在偏倚，未来需通过进一步研究来证实本研究结论。