熊去氧胆酸减量致原发性胆汁性胆管炎患者快速死亡1例

赵传芸 聂翠芳 赵正华

泰安市中心医院感染科，山东 泰安 271000

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种免疫介导的肝内胆管破坏造成的慢性胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力、皮肤瘙痒，目前发病机制不明，抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2阳性对该病诊断具有较高的敏感度和特异度［1］。推荐治疗PBC的一线药物是熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acids，UDCA），成人剂量为13 ～15 mg/（kg·d），终生服药［2-3］，早期治疗应答率较高，可延缓组织学进展。本文报道1例自行UDCA减量致快速死亡病例，以期临床医生重视提高患者服药依从性，延长生存期。

1 临床资料

患者，女，51 岁，2018 年2 月26 日入院。主诉“皮肤瘙痒、尿黄2 年”，患者近2 年出现皮肤瘙痒、尿黄，伴乏力、纳差。体格检查：慢性肝病容，全身皮肤、巩膜中度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（−），双下肢无水肿。个人史、家族史无特殊。辅助检查：乙肝五项、丙肝抗体、甲戊肝抗体、铜蓝蛋白、EB病毒、巨细胞病毒均（−）；血常规：白细胞（white blood cell，WBC）4.14 × 109L−1，血小板（platelets，PLT）284 ×109L−1；凝血系统：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）11 s，凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）120%；生化指标：谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）179 U/L，谷草转氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）159 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）765 U/L，谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，GGT）1 189 U/L，总胆红素111.8 µmol/L，直接胆红素100.9 µmol/L，间接胆红素10.9 µmol/L，白蛋白41 g/L，球蛋白30.8 g/L，总胆固醇8.69 mmol/L， 免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）2.1 g/L，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）11.6 g/L；免疫指标：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）2.84 ng/mL，抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）1 320，M2（−），抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibodies，ASMA）（−），抗肝细胞溶质抗原1型（anti-liver cytosol-1，抗-LC1）（−），抗可溶性肝抗原抗体（anti-soluble liver antigen，抗SLA）（−），抗肝肾微粒体抗体-1 型（antiliver kidney microsome-1，抗LKM-1）（−）。肝脏强化磁共振示肝内胆管无扩张，肝实质信号不均，肝损害。初步诊断：肝损害原因待查。行肝穿病理活检，可见汇管区扩大，小叶间胆管数量减少，胆管上皮细胞萎缩、水肿、脱失，小胆管增生，大量炎细胞浸润，可见浆细胞，轻度界面炎，纤维组织增生，纤维间隔形成，肝细胞玫瑰花结样，少量窦周炎，区域性水样变性，少数点灶状坏死（图1）。依据病史、临床表现、辅助检查，诊断为PBC。采用保肝降酶退黄药物（异甘草酸镁、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸）、调脂药物（非诺贝特）联合UDCA 250 mg 每日3 次（体质量51 kg）治疗。

图1 1例原发性胆汁性胆管炎患者2018年2月肝脏病理（HE染色， × 100倍）

该患者治疗后随诊情况见表1。起初1.5年，转氨酶、ALP、GGT、胆红素水平逐渐下降，但2019 年11 月26 日结果明显上升，以胆红素上升明显，患者于2020 年7 月20 日第2 次入院，入院检查：乙肝五项、丙肝抗体、甲戊肝抗体、铜蓝蛋白、甲功、EB 病毒、巨细胞病毒均（−）；血常规：WBC 6.02 × 109L−1，PLT 93 × 109L−1；凝血系统：PT 15.10 s，PTA 75.90%；生化：ALT 133 U/L，AST 383 U/L ，ALP 527 U/L，GGT 337 U/L，总胆红素302.7 µmol/L，直接胆红素244.6 µmol/L，间接胆红素58.1 µmol/L，白蛋白37.7 g/L，球蛋白24.1 g/L，总胆汁酸351.5 µmol/L，总胆固醇5.17 mmol/L，IgM 2.81 g/L，IgG 13.22 g/L；免疫指标：AFP 5.29 ng/mL，ANA1：320，AMA 56.44RU，M2（−），ASMA（−），LC-1（−），SLA（−），LKM-1（−）。2020 年7 月23 日全腹增强CT：肝硬化、门脉高压、脾大。胆胰管造影：肝硬化伴弥漫硬化结节，脾大，肝内胆管无扩张。

表1 1例原发性胆汁性胆管炎患者第1次住院治疗过程中肝功能变化情况

肝功能指标复升原因分析：（1）UDCA 应答不佳？约40%PBA 患者UDCA 应答欠佳，依据①巴塞罗那标准：UDCA治疗1年以后，ALP下降 > 40%基线水平或恢复到正常水平；②巴黎Ⅰ标准：UDCA治疗1年后，ALP ≤ 3 U/L，AST ≤ 2 U/L，胆红素≤ 1 mg/dL［4］。此患者均不符合应答欠佳。（2）PBC合并自身免疫性肝炎（antoimmune hepatitis，AIH）？2020 年8月2日再次行肝穿病理活检，见图2。可见：肝小叶结构异常，桥连纤维化形成。汇管区严重小叶间导管增生伴淋巴炎症细胞浸润，无炎性界面活动或肝细胞坏死，无小叶胆管缺失，可见胆汁淤积，未见恶性病变。结论：符合PBC。根据2021 版《原发性胆汁性胆管炎诊断和治疗指南》中PBC-AIH重叠综合征的诊断标准，此患者不符合PBC-AIH 重叠综合征。

图2 1例原发性胆汁性胆管炎患者2018年8月肝脏病理（HE染色， × 100倍）

追根溯源，最终发现患者自2019 年10 月以来自行减少UDCA 约1/3 正常剂量，致生化指标反弹，快速进展为肝硬化，进入此阶段对UDCA 应答差。入院后给予保肝、降酶、退黄药物和UDCA 治疗，肝功能指标变化情况见表2。

表2 1例原发性胆汁性胆管炎患者第2次住院治疗过程中肝功能变化情况

对UDCA应答欠佳者，现无统一治疗方案，布地奈德、奥贝胆酸（obecholic acid，OCA）在临床研究中显示出一定疗效［5-6］，布地奈德参与胆汁酸的合成、代谢和转运［7］，亦有研究发现，应用布地奈德治疗1年后，骨量明显减少，对晚期患者来说，门静脉血栓的发生率增加［8-9］。故布地奈德不适合肝硬化阶段［9］。OCA为PBC治疗的二线药物，我院无此药，建议转上级医院，患者因家庭经济困难无法承担医治费用，出院回家，1个月后随访，患者病情加重死亡。

2 讨 论

PBC 患者以女性居多，可能与女性肝脏表达雌激素受体较高，雌激素增加使免疫应答增强，导致淋巴细胞介导的自身免疫性疾病易感性增高有关［10］，PBC 起病隐匿，病情进展缓慢，发病早期无明显症状，患者因肝损伤就诊时大多处于中晚期，已错过最佳治疗时机。PBC自然史分为4个阶段：第1阶段：临床前期，AMA阳性，生化无异常；第2阶段：无症状期，生化指标异常，无临床症状；第3阶段：症状期，出现乏力、皮肤瘙痒等，平均生存期为5 ～8 年；第4 阶段：失代偿期，以胆红素进行性升高为特点。即：“上游”是免疫反应，“中游”是胆管损伤，“下游”是纤维化。PBC以早期治疗为主，进入肝硬化阶段对UDCA应答差。UDCA是治疗PBC的一线药物，其主要作用机制是保护胆管细胞免受毒性胆汁酸的损伤，防止胆管细胞破坏，改善胆汁酸分泌［10］，抑制疏水胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，将肝细胞损害作用减至最小，降低胆汁淤积，延缓组织学进展，改变自然病史，降低病死率，长期服用UDCA有利于PBC 病情稳定。尽管对UDCA 的最佳应答者可提高生存率，并降低约95%的患者进行肝移植，仍有约40%患者对UDCA 应答欠佳，这类患者肝硬化风险较高［11］。

此患者第1 次入院为PBC 自然史中的症状期，且口服UDCA 1.5年应答好，第2次入院处于肝硬化失代偿期，进展迅速。原因是大幅度减量UDCA 导致生化指标反弹，进而疾病进展，肝内胆管免疫导向性破坏，肝内胆管缺失和明显的胆汁淤积，导致死亡。临床医师一定要做好用药宣教工作，告诫慢性疾病患者必须长期规范服药、定期复查，同时做好长期用药情况随访和定期复查提醒，做好用药记录，如剂量、天数、剂型等，对“不听话的患者”更应着重强调擅自停药、减药、不规律复查的不良后果。此例患者因经济原因自行减量UDCA，问诊时隐瞒，医生通过查看就诊记录发现，UDCA 用量天数与购药量不符，得出疾病急速进展原因，但已无有效治疗手段。

综上，为避免此类悲剧发生，医师应加强医患沟通、人文关怀，加大随访频次和力度，反复强调药物依从性的重要性，确保患者按时按量服药。定期复查，对复查结果加强对比，对异常结果及时沟通，避免造成不可挽回的后果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。