三氧自体血回输治疗带状疱疹后神经痛的疗效及对IL‑1β、IL‑6、β‑内啡肽的影响

贾春秋 王延秀 吴 雪 郑 凯 薛敏华

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117； 2. 泰安市中心医院疼痛科，山东 泰安 271000

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹最常见的并发症，也是一种典型的神经病理性疼痛，通常将其定义为带状疱疹（herpes zoster， HZ）皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛［1］。它是由水痘-带状疱疹病毒（varicellazoster virus， VZV）感染所致的外周和中枢神经系统损伤［2］，这种病毒会造成持续的背根神经节损伤。临床常见表现为持续性或间歇性的烧灼感、刺痛或类似电击样的疼痛［3］，可持续数月甚至数年［4］，严重影响患者的正常生活和工作。基于医用三氧的理化特性，三氧自体血回输疗法（ozonated autohemotherapy，O3-AHT）可通过改善微循环、调节机体免疫系统，从而发挥抗炎及镇痛作用。本研究拟进一步探讨在常规治疗的基础上加用O3-AHT治疗PHN的镇痛疗效及对血清白介素-1β（interleukin-6，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血浆β-内啡肽的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021 年6 月至2022 年5 月在泰安市中心医院疼痛科就诊的PHN 患者60 例为研究对象，按照随机数字表分为常规治疗组（A 组）和联合O3-AHT治疗组（B组），每组30例。A组给予普瑞巴林、度洛西汀，并于入组第2 天行椎旁神经脉冲射频治疗1 次；参考文献［5］对B 组进行O3-AHT，即在A 组治疗的基础上加用O3-AHT（1次/d，共7 d）。本研究经院伦理委员会批准，患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

纳入标准［6］：（1）HZ 皮疹愈合后，疼痛持续存在 ≥ 1个月；（2）VAS评分 ≥ 4分；（3）血常规、凝血等化验检查无异常；（4）常规药物治疗后止痛效果不理想；（5）可配合治疗并完成随访者。排除标准［6］：（1）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆病）；（2）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病）；（3）血小板减少低于50 × 109L-1、严重凝血障碍；（4）严重的不稳定性心血管病、急性心肌梗死；（5）急性酒精中毒；（6）大量失血、急性出血、贫血（Hb < 90 g/L）；（7）水电解质紊乱；（8）影响血清白介素水平的疾病，如急性感染、自身免疫性疾病、肿瘤、肝炎、艾滋病等；（9）血色素沉着病、接受铜或铁剂治疗的患者；（10）抗凝剂（枸橼酸钠）过敏；（11）妊娠；（12）严重肝、肾功能不全。

1.2 治疗方法

药物治疗：普瑞巴林75 mg，每天2次，如疼痛减轻不理想，可增加剂量，单日剂量不超过600 mg；度洛西汀20 mg，每天2次。

脉冲射频调节治疗：嘱患者取俯卧位，常规心电监护，根据受累神经所在脊髓节段，分别向上、下延伸一节段，在B超引导下进行穿刺，对穿刺部位消毒，铺无菌巾，使用利多卡因进行局部麻醉，分别于各点行42 ℃ ，600 s脉冲调节治疗，脉冲调节治疗后，拔出射频穿刺针，分别注入消炎镇痛液（2%利多卡因2 mL+ 甲钴胺1 mg + 地塞米松棕榈酸酯4 mg加生理盐水稀释至16 mL）5 mL，30%三氧3 mL，观察30 min。

三氧自体血回输疗法：（1）治疗前查看患者血常规、凝血等检查结果，排除操作禁忌；（2）核查患者的基本信息，常规进行心电监护；（3）患者取仰卧位，首选肘正中静脉。使用一次性专用采血器（加有枸橼酸钠抗凝剂）采血100 mL［5，7］，加入100 mL浓度为25 µg/mL的医用三氧，充分混匀（无气泡，血液变为鲜红色）；（4）在20 min之内将100 mL三氧化血回输患者体内；（5）拔出输血针后按压5 min，留观15 min；⑥连续治疗7 d。

1.3 观察指标与方法

疼痛评分：采用视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS），记录2组患者治疗前、治疗第7 天的VAS 评分；采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assa，ELISA）检测治疗前、治疗第4天、治疗第7天血清中的IL-1β、IL-6水平及血浆β-内啡肽水平。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计分析软件处理数据。计量资料用±s表示，组间比较采用独立样本t检验，不同时间点的比较采用重复测量数据的方差分析。计数资料用频数表示，两组间比较采用χ2检验。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

两组患者的性别、年龄、病程、发病部位比较，差异均无统计学意义（P> 0.05），见表1。

表1 2组带状疱疹后神经痛患者一般资料

2.2 2组患者治疗前后VAS评分比较

治疗后2 组患者VAS 评分均下降，B 组低于A组，差异具有统计学意义（P< 0.05），见表2。

表2 2组带状疱疹后神经痛患者治疗前后VAS评分比较（± s）

表2 2组带状疱疹后神经痛患者治疗前后VAS评分比较（± s）

注：A 组为常规治疗组，给予普瑞巴林、度洛西汀药物治疗，并行椎旁神经脉冲射频治疗1次；B组在常规治疗的基础上，加用三氧自体血回输疗法；VAS为视觉模拟评分。

分组A组B组t P VAS评分治疗前6.13 ± 1.43 6.27 ± 1.46−0.357 0.722治疗后1.80 ± 0.77 1.23 ± 0.86 2.705 0.001 t 15.277 16.543 P< 0.001< 0.001

2.3 2 组患者血清中的IL-1β、IL-6 水平及血浆β-内啡肽水平的比较

治疗后2组患者血清IL-1β、IL-6含量降低，B组低于A组（P< 0.0）；治疗后2组患者血浆β-内啡肽含量升高，B组高于A组（P< 0.05），见表3。

表3 2组带状疱疹后神经痛患者血清IL-1β、IL-6及血浆β-内啡肽水平比较

3 讨 论

PHN是带状疱疹最常见的并发症，是由VZV感染所致。因其病程长且顽固，使其成为一种可能困扰患者终生的疼痛性疾病。调查显示，中国HZ 的患病率为7.7%，其中大约有29.8%的HZ患者可发展成PHN，且HZ 和PHN 的发病率及患病率均随年龄的增长而增加［8］。随着当今生活水平及医疗水平的提高，越来越多的人追求舒适化生活，因此缓解PHN患者疼痛，提高其生活质量越来越被重视。

本研究发现，O3-AHT 联合常规治疗PHN 患者可明显缓解患者疼痛，降低血清IL-1β、IL-6水平，上调血浆β-内啡肽的表达。

O3-AHT 是将一定浓度氧气和三氧（O3）混合气体与等容量的自体血充分混合均匀后，再回输至患者体内的一种治疗方法。在本研究中，分别于治疗前、后进行了VAS评分统计，结果发现，治疗后A、B 2组患者的VAS评分均较治疗前明显下降，B组低于A组，说明O3-AHT联合常规治疗可以明显减轻PHN患者疼痛。O3-AHT 可能的镇痛机制有：（1）血液与医用O3混合后，可产生过氧化氢（H2O2），H2O2可通过诱导白细胞介素、干扰素等细胞因子的产生，激活和调节机体免疫系统，恢复丘脑调节疼痛环路的功能［9］；（2）O3-AHT可以促进红细胞代谢［5］，增加机体组织氧供，进而改善受损神经、皮肤组织的微循环，促进局部组织的修复［10］；（3）O3-AHT 使患者产生欣快感，改善其负面情绪，从而缓解患者疼痛［11］。

研究表明，PHN的发生与机体免疫系统功能状态有关［12］。辛衍代［13］提出，O3可刺激和增强免疫系统。细胞因子作为免疫反应的重要介质［14］，具有多种生物学功能，在创伤、疼痛、感染等应激过程中发挥重要作用［15］，亦在神经性疼痛的诱导和维持中起着至关重要的作用。IL-1β主要是由单核-巨噬细胞分泌的一种强效促炎细胞因子［16］，在正常生理状态下IL-1β 含量很低，病理状态时其含量升高［17］。IL-1β可促进传统致痛物质（如5-羟色胺、P物质、前列腺素等）的释放，还可以通过自分泌和旁分泌的方式促进自身的释放，与致痛物质共同发挥作用，从而导致疼痛长期存在［18］。研究表明，在慢性疾病或急性组织损伤期间，IL-1β会加重组织损伤［19］，导致神经退行性变［20］。张贵和［21］研究发现，VZV引起的PHN 大鼠模型，脊髓背角中的IL-1β 的表达显著增多，引发中枢敏化和痛觉过敏。沈秉正等［17］发现，带状疱疹患者经过抗病毒药物治疗后血清中IL-1β水平均显著降低。IL-6 主要是由免疫细胞（如Th2细胞、单核-巨噬细胞以及内皮细胞）所分泌的促炎细胞因子。研究表明，IL-6具有双相作用，一方面在正常生理条件下的低水平状态可以促进神经系统的正常发育和愈合；另一方面当IL-6水平升高时可引起神经系统损伤，并刺激炎性细胞产生炎症介质，引起疼痛［22］。因此，降低其水平可有效抑制中枢痛觉敏化，从而改善神经病理性疼痛［23］。杨晓梅等［24］研究认为，IL-6水平升高在形成PHN的过程中起着不可或缺的作用，因此在治疗PHN 的过程中，IL-6含量的变化在某种意义上来说可以反映治疗的有效性及修复受损神经的水平。在本研究中治疗后A、B 两组患者血清IL-6、IL-1β 水平较治疗前降低，且B组降低更加明显（P< 0.05），与治疗效果呈负相关，这说明在常规治疗的基础上加用O3-AHT可明显降低PHN患者血清IL-6、IL-1β的水平。

研究提示，PHN患者存在β-内啡肽、P物质等多种疼痛介质的异常变化［25］。β-内啡肽是人体内主要的内源性阿片肽神经递质，可提高疼痛阈值，减轻疼痛，同时还可以抑制与痛觉信息传递有关的P物质的释放［26］。研究证实，PHN患者脑脊液中的β-内啡肽含量明显降低［27］。杨帆等［28］推测，PHN患者疼痛缓解与β-内啡肽的麻醉镇痛作用有关。本研究中，A、B 2 组患者血浆β-内啡肽水平均较治疗前增高，提示A、B 2组的治疗方法可通过增加β-内啡肽的表达来缓解患者疼痛，B组较A组变化明显，提示加用O3-AHT治疗PHN优于常规治疗。

本研究也有一定的局限性，因在实际日常诊疗过程中，在行O3-AHT 之前，需另外签署《三氧自体血回输治疗知情同意书》，因此B组在知道自己将进行O3-AHT的情况下，可能会影响VAS评分；本研究样本量偏小，未来将需要进一步行大样本量、多中心的研究来检验本方案的可靠性。

综上所述，O3-AHT联合常规治疗可安全有效地缓解PHN 患者疼痛，考虑与降低IL-1β、IL-6 含量，上调血浆β-内啡肽的表达相关。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突