带状疱疹疼痛患者远期疼痛危险因素分析

何杰 张华* 王波 杜忠举 夏菊荣

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是潜伏性的水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）再激活引起的急性感染性皮肤病，其典型特征是沿感觉神经相应节段引起疱疹，并伴有疼痛［1］。带状疱疹常见的并发症是带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN），一般定义为带状疱疹皮疹愈合后持续≥1 个月的疼痛［2］。但这一定义并不能反应带状疱疹神经痛的病程和疼痛的严重程度，遭到较多学者的质疑，VAN WIJCK 研究［3］认为，HZ 发病6 个月后较少出现视觉模拟评分（VAS）≥7 分的严重疼痛患者，发生人数较多的是3 分≤VAS＜7 分疼痛患者，称之为有临床意义的疼痛，而VAS＜3 分则不会对个人及社会造成负担。本文分析HZ急性期疼痛患者发生远期（＞6 个月）疼痛的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年3 月至2020 年1 月本院疼痛门诊收治的6 个月后VAS 评分≥3 分的HZ 后神经痛患者102 例为病例组，其中男44 例，女58 例。同时按照1 ∶1 比例配对选择曾患有HZ 急性期疼痛的患者102 例为对照组。对照组匹配条件如下：与病例组同性别，年龄相差不超过2 岁，受累神经节段所属区域与病例组相同（分为头面部、颈段、胸段、腰骶段）。纳入标准：①确诊带状疱疹，符合HZ 诊断标准［4］；②未行神经阻滞或脉冲射频等微创治疗；③年龄45～80 岁；④起病1 个月内出现疼痛VAS 评分≥3 分；⑤排除严重肝肾功能不全者、精神疾病及恶性肿瘤患者；⑥6 个月随访期间排除外伤、肿瘤、炎症等其他原因引起的疼痛。排除标准：①随访期间诊断发现外伤、肿瘤、炎症等其他原因引起的疼痛；②6 个月随访期间患者选择了神经阻滞、脉冲射频、射频热凝、脊髓电刺激术等有创治疗；③未能完成6 个月随访患者。病例组在6 个月后疼痛VAS 评分≥3 分，对照组在6 个月后无疼痛。本研究已经获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 采用回顾性病例对照研究。临床资料收集均由经培训的研究人员负责，统一调查表格、统一调查方式和填写内容，发现差错及时改正或补充调查，保证调查表数据的准确性和质量。数据资料录入过程由2名专业人员完成，内容包括一般情况、就诊时间、疾病家族史、受教育程度、婚姻状况、受累神经节段分布、饮食习惯、用药情况、心理社会应激情况、吸烟及饮酒等情况，分析患者可能的危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用1 ∶1 配比的单因素分析方法，分别计算各研究因素的比值比（OR）和95%置信区间（CI）；对有统计学意义的因素进行多因素条件Logistic 回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况 见表1。

表1 两组一般情况比较

2.2 HZ 急性期疼痛患者发生远期疼痛影响因素的单因素分析 前驱痛、糖尿病、72 h 内就医、72 h 内使用抗病毒药物、使用钙通道调节剂、使用NSAIDs 药物，使用阿片类药物＜4 周及≥4 周，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 HZ急性期疼痛患者发生远期疼痛影响因素的单因素条件Logistic回归分析

2.3 HZ 急性期疼痛患者发生远期疼痛影响因素的多因素分析 前驱痛、糖尿病是HZ 急性痛患者发生远期疼痛的危险因素（P＜0.05）。72 h 内使用抗病毒药物、使用钙通道调节剂、阿片类药物使用＜4 周是HZ 急性痛患者发生远期疼痛的保护因素（P＜0.05）。见表3。

表3 HZ患者发生远期疼痛影响因素的多因素条件Logistic回归分析

3 讨论

HZ 是一种常见疾病，估计终身患病率在20%～30%［5］。所有年龄组发病率在2.0～4.6 例/（千人·年）左右，但在50 岁以后发病率迅速上升，发病率为9.1 例/（千人·年）［6］，由于人口老龄化，预计近期整体发病率将上升［7］。HZ 最常见的并发症是HZ 发作期间持续的周围神经损伤引起HZ 后神经痛，在皮疹开始后1～6 个月出现［8］。PHN 发生率约占所有HZ 患者的7%～22%，可持续多年［9］。

根据一项对661 例HZ 患者的研究，HZ 发病后急性期，1、3、6、9、12 个月发生有临床意义的疼痛（3分≤VAS＜7 分）患者比例分别是74.3%、19.8%、6.5%、4.5%、4.0%、3.5%，而发生VAS ≥7 分的剧烈疼痛患者比例在6 个月后已降至0.3%以下［3］，HZ 发病6 个月后发生有临床意义疼痛患者的比例仍有4.5%，其后下降的速度较缓慢，改善并不明显。在JONES［10］研究中也有类似的结论。由于疼痛持续存在，给这部分患者日常工作和生活质量造成影响［11］。

本研究结果显示，前驱痛、糖尿病是HZ 急性期疼痛患者发生远期疼痛的危险因素；72 h 内使用抗病毒药物、使用钙通道调节剂及阿片类药物使用＜4 周是保护性因素，能减少PHN 患者远期疼痛的发生风险；72 h内就医是可能的保护性因素；阿片类药物使用≥4 周与远期疼痛的发生有一定关联。前驱痛是指在HZ 皮疹出现前局部皮肤的疼痛、烧灼感、瘙痒等症状，反映了病毒早期复制而造成的神经节的损害［12］，通常这些神经节为脊髓背根神经节和三叉神经半月神经节［13］，而严重的皮损和更剧烈的疼痛反映病毒复制对外周神经纤维的损伤［14］。当前驱痛发生时神经节的损害已经发生，此时常无皮疹，而神经节的损害与远期疼痛的发生有一定关系［15］，推测神经节的损害与前驱痛直接相关，而前驱痛的程度与神经节的损害程度也存在相关性，在其他研究中前驱痛也被认为是3 个月后疼痛的危险因素，本研究证实前驱痛与远期（＞6 个月）疼痛有着直接关联（OR=4.26，95%CI：2.09～8.69）。

已有众多研究证实糖尿病患者本身存在神经细胞缺血、缺氧、因代谢紊乱导致的周围神经细胞水肿及变性坏死［16］，一旦水痘-HZ 病毒在神经内复制，由于糖尿病患者的神经及周围血管结构已经发生异常改变，因此周围神经损伤造成的脱髓鞘及纤维化程度更重且不易恢复，这就导致糖尿病患者更容易发生远期疼痛。本研究发现糖尿病与HZ急性期疼痛患者发生远期疼痛存在较强关联（OR=4.06，95%CI：1.62～10.07）。

早期应用抗病毒药物可以抑制水痘-HZ 病毒的复制，缩短HZ 急性期病程，减轻皮损的严重程度，缓解疼痛［17］。经抗病毒药物治疗后，绝大多数患者细胞因子IL-6 和TNF-α 水平降低。而血清IL-6 和（或）TNF-α的持续高水平与HZ 后遗神经痛的出现相关［18］。发疹72 h 内开始抗病毒治疗可明显提高治愈率，减轻炎症反应，从而降低周围神经的损伤程度，患者出现远期疼痛的可能性也明显降低［19］。本研究发现72 h 内使用抗病毒药物是HZ急性期疼痛患者发生远期疼痛保护性因素（OR=0.26，95%CI：0.12～0.55），而72 h 内就医是可能的保护性因素（OR=0.61，95%CI：0.28～1.33）。

钙通道调节剂可与电压门控钙离子通道（VGCC）的α2-δ 亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化，目前临床上应用比较广泛的是加巴喷丁和普瑞巴林［20］。本研究中涉及到的钙通道调节剂也均为这两种药物，两者均为GABA 衍生物，能够通过血脑屏障，抑制电压依赖性钙通道，减少钙内流，进而减少兴奋性递质的释放，故而起到控制神经性疼痛的作用［21］。多项研究也表明早期应用钙通道调节剂可以减少PHN 的发生率［22］，本研究证实使用钙通道调节剂是HZ急性期疼痛患者发生远期疼痛的保护性因素（OR=0.35，95%CI：0.17～0.75）。

阿片类镇痛药常用于难以控制的烧灼痛、针刺痛及痛觉超敏，由于存在滥用的风险，一般作为二线治疗药物，使用不超过8 周，在用药后1～2 周内可能发生耐受［2］。本研究患者中，涉及到的药物有吗啡、羟考酮缓释剂和芬太尼透皮贴剂，部分患者交替使用以上两种药物。阿片类药物除镇痛作用外，还可导致外周和中枢神经系统伤害性刺激感受通路敏化，从而使机体对疼痛的敏感性增高，即阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioidinduced hyrperalgesia，OIH）。此外还可发生阿片类药物耐受（Opioid tolerance，OT），随着阿片类药物使用时间的延长，表现出药物镇痛效果降低。与以往研究不同，本研究发现阿片类药物使用＜4 周可以降低远期疼痛的发生（OR=0.29，95%CI：0.11～0.74），表明短期内应用阿片类药物对结局有积极影响；而阿片类药物使用≥4周与远期疼痛的发生可能存在关联（OR=1.84，95%CI：0.79～4.55），分析这类患者使用较长时间的阿片类药物来控制疼痛，可能导致OIH 和OT 的发生，因此不建议长期使用阿片类药物来控制HZ 神经痛。