不同剂量替勃龙联合坤泰胶囊治疗围绝经期综合征临床效果

周春秋,周占东

(平顶山市妇幼保健院 中医妇科,河南 平顶山 467000)

围绝经期综合征(peripheral menopause syndrome,PMS)又被称为更年期综合征,患者因下丘脑-垂体-卵巢轴或肾上腺轴失衡、卵巢功能衰退致神经内分泌紊乱,出现代谢障碍,使神经递质、激素、细胞因子水平失衡,致PMS发生[1]。根据患者体征补充相应激素可缓解其病情进展,现阶段雌激素补充疗法已在PMS临床治疗中得到广泛应用[2]。替勃龙为人工合成的一种甾体激素,代谢产物具有相应性激素活性,也是临床激素治疗的常用药物之一,可有效缓解围绝经期临床症状[3]。坤泰胶囊属复方中药制剂,应用广泛,安全性高。临床上,替勃龙标准剂量使用剂量为每日2.5 mg[4]。为降低药物不良反应风险,本研究对比了低剂量与标准剂量替勃龙联合坤泰胶囊治疗PMS的疗效和安全性,旨在为临床用药剂量提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取平顶山市妇幼保健院2019年3月至2021年10月118例PMS患者,按随机数字表法分为低剂量组与标准剂量组,每组59例。低剂量组年龄45～55岁,平均(49.03±2.34)岁;绝经时间(以最后1次月经时间开始计算)5～12个月,平均(8.59±1.23)个月;体重指数18.0～29.1 kg·m-2,平均(23.94±2.03)kg·m-2。标准剂量组年龄44～55岁,平均(49.51±2.17)岁;绝经时间4～12个月,平均(8.23±1.01)个月;体重指数18.4～28.6 kg·m-2,平均(23.45±1.96)kg·m-2。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准:(1)符合《妇产科学》PMS诊断标准[5],年龄在40岁以上,且自然绝经1 a以内的围绝经期妇女,临床表现出月经紊乱、烘热汗出的常见症状,可有心悸、烦躁、失眠、易怒、耳鸣、眩晕、头痛等症状,血清雌二醇降低,促卵泡激素、黄体生成素水平升高;(2)患者和家属签署知情同意书。排除标准:(1)卵巢肿瘤或卵巢切除、子宫切除,存在乳腺癌或与性激素有关的恶性肿瘤如子宫内膜癌、子宫肉瘤等;(2)子宫内膜增生或阴道不明原因不规则出血;(3)入组前6个月内使用过性激素或其他影响机体性激素水平的相关药物;(4)近6个月内有活动性动脉或静脉血栓栓塞病史;(5)合并有心、脑、肝、肾等严重器质性疾病;(6)合并甲状腺功能亢进、糖尿病等内分泌疾病,合并有精神疾病或认知障碍。

1.3 治疗方法两组均接受心理辅导、饮食指导、合理运动指导。在此基础上两组均采用替勃龙激素联合坤泰胶囊治疗,给予口服替勃龙(华润紫竹药业有限公司,国药准字H20020198),低剂量组与标准剂量组给药剂量分别为每日1.25、2.5 mg,每日1次,同时给予口服坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司,国药准字Z20000083),两组给药剂量均为每次2 g,每日3次,持续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1临床症状 采用改良Kupperman量表[6]评估患者治疗前及治疗1、3、6个月后临床症状,改良Kupperman量表包括感觉异常、潮热出汗、焦躁、失眠、忧郁、头晕、疲倦、头痛、肌肉骨痛、皮肤蚁走感、心悸症状,各项评分相加之和即为总分,病情越严重则得分越高,以15～20分为轻度,21～35分为中度,>35分为重度。

1.4.2B超检查 患者于治疗前及结束治疗后1 d,通过超声诊断仪(日立,EUB-2000)测定子宫体积与内膜厚度、卵巢面积。

1.4.3血清指标 两组患者于治疗前及结束治疗后1 d分别取5 mL静脉血,离心处理(3 000 r·min-1,15 min),取上清液。(1)性激素水平:通过电化学发光法检测卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)水平。(2)骨代谢指标水平:采用电化学发光分析仪检测血清Ⅰ型胶原C端肽(C-telopeptide of type Ⅰcollagen,CTX-Ⅰ)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate resistant acid phosphatase 5b,TRACP 5b)、骨钙素(bone gla protein,BGP)水平。

1.4.4不良反应 记录两组乳房胀痛、阴道出血、头痛、胃肠道不适、皮疹等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 改良Kupperman量表评分两组改良Kupperman量表评分时间效应、组间效应、交互效应均有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较,两组治疗1、3、6个月改良Kupperman量表评分呈逐渐降低趋势;两组治疗前改良Kupperman量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗1、3个月后标准剂量组低于低剂量组(P<0.05),治疗6个月后改良Kupperman量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组改良Kupperman量表评分比较分)

2.2 治疗前后B超检查结果治疗前以及治疗6个月后两组子宫体积、子宫内膜厚度、卵巢面积比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗6个月后子宫体积、子宫内膜厚度、卵巢面积与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后B超检查结果比较

2.3 治疗前后骨代谢指标水平两组治疗前骨代谢指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗6个月后CTX-Ⅰ、TRACP 5b水平均较治疗前降低,BGP水平较治疗前升高(P<0.05);两组治疗6个月后血清CTX-Ⅰ、TRACP 5b、BGP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后骨密度水平比较

2.4 治疗前后激素水平两组治疗前激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗6个月后血清FSH、LH水平较治疗前降低,血清E2水平较治疗前升高(P<0.05);两组治疗6个月后血清FSH、LH、E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后激素水平比较

2.5 不良反应发生情况低剂量组不良反应发生率低于标准剂量组(P<0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较(n,%)

3 讨论

据统计,绝经期女性PMS发病率为60%～75%[7],PMS的发生给患者家庭和工作带来较大影响,积极治疗是疾病改善的关键。

坤泰胶囊主要由熟地黄、黄连、阿胶、黄芩、茯苓、白芍组成,可改善患者肝肾阴虚、潮热、血虚、疲乏、盗汗、月经不调、心烦不眠等症状,有利于绝经期诸证缓解[8-9]。围绝经期为女性的生理过渡阶段,机体在绝经后,雌激素水平下降,引发一系列症状,激素补充是疾病治疗最直接和有效的方法。2011年国际绝经学会共识认为激素补充是绝经症状干预最有效的方法[10]。替勃龙主要成分是7-甲基异炔诺酮,体内代谢后,不同代谢产物分别具孕激素、雌激素、弱雄激素活性,且于不同组织中表现出不同的作用,从而缓解临床症状。然而,药物不良反应仍是阻碍疾病治疗的重要环节。临床上,替勃龙应用标准剂量为每日2.5 mg,但针对PMS激素治疗,国际国内指南均建议使用最低有效剂量,雌激素剂量选择原则为最低、有效、安全[11]。基于此,本研究通过与标准剂量进行对比,阐述低剂量替勃龙联合坤泰胶囊治疗PMS的可行性。

本研究通过改良Kupperman评分将患者治疗前后主观指标量化、客观化,结果显示低剂量替勃龙联合坤泰胶囊治疗患者从治疗前至治疗后6个月,Kupperman评分逐步降低,但治疗1、3个月时Kupperman评分比较,低剂量组高于标准剂量组,小剂量替勃龙组虽治疗有效,但治疗效果较标准剂量组慢,两组治疗6 个月后Kupperman评分比较差异无统计学意义,由此可见,小剂量替勃龙虽相较于标准剂量组见效相对较为缓慢,但随着治疗时间的延长,可取得与标准剂量一致的治疗效果,有效缓解患者症状。本研究显示低剂量组不良反应发生率低于标准剂量组,表明相较于标准剂量,低剂量替勃龙可在一定程度上降低药物不良反应发生风险。

现阶段,替勃龙对子宫内膜的影响受到临床广泛关注。Kotecha等[12]研究认为,替勃龙不会诱发子宫内膜增生。本研究中两组治疗后子宫体积、卵巢面积、子宫内膜厚度和治疗前相比无明显差异,与上述研究结果[12]一致,且两组治疗后比较无统计学差异。卵巢功能衰减与雌激素低表达状态有关,患者卵泡减少,雌激素分泌功能减弱,血清E2分泌减少,下丘脑-垂体负反馈调节减弱,下丘脑-垂体-性腺轴紊乱,LH、FSH水平升高[13]。本研究中两组患者治疗后血清FSH、LH 水平降低,E2水平升高,但两组治疗后FSH、LH、E2水平比较差异无统计学意义,标准剂量组、低剂量组均可有效调节机体激素水平,且作用效果相当。若机体处于长期雌激素缺乏状态,将导致骨质吸收速度较生成速度快,致骨质丢失,引发骨质疏松[14]。本研究检测患者治疗前及治疗6个月后骨代谢指标水平,其中TRACP 5b水平降低代表骨吸收减少,破骨细胞活性有所降低;CTX-Ⅰ高表达代表骨吸收速率增快,骨量丢失严重;BGP属成骨细胞生成的类多肽物质,反映骨转换、骨形成。本研究结果显示,与治疗前相比,两组治疗6个月后血清TRACP 5b、CTX-Ⅰ水平较治疗前降低,BGP水平较治疗前升高,低剂量、标准剂量替勃龙均可有效改善患者骨代谢水平,由此可见,替勃龙可有效减少绝经期骨质流失,这可能是由于雌激素对骨生成具有直接作用,同时产生骨吸收对抗作用,保护骨含量。胡艳萍等[15]研究显示,不同剂量激素对骨代谢具有剂量线性反应关系。本研究中低剂量组与标准剂量组治疗6个月后骨代谢指标水平无统计学差异,不同于上述研究[15]结果,这可能是由于本研究病例数不足,导致结果存在一定的偏倚性,后续可扩大样本量进一步研究。

综上所述,与标准剂量替勃龙联合坤泰胶囊治疗相比,低剂量替勃龙联合坤泰胶囊虽起效较慢,但随着治疗时间的延长,可取得与标准剂量替勃龙用药相同的治疗效果,且不良反应小,安全性高。