血清CTRP5与持续非卧床腹膜透析患者左室舒张功能异常的相关性及其诊断价值

黎恒楠, 黄 艳, 赵亚娟, 胡桂才

(承德医学院附属医院 肾内科, 河北 承德 067000)

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是一种复杂的疾病,影响着世界上约13%的人口。随着时间推移,CKD可导致肾功能障碍并发展为终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)和心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)[1]。CKD患者患CVD的风险增加,临床上常表现为心力衰竭(heart failure, HF)[2]。有研究发现,我国腹膜透析患者CVD患病率略高于血液透析患者[3]。左室舒张功能异常(left ventricular diastolic dysfunction, LVDD)是ESRD患者HF的常见表现之一,可作为血液透析以及腹膜透析患者发生心血管事件(cardiovascular event, CVE)的独立预测因子[4-5]。

补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(complemented-C1q/tumor necrosis factor-related protein, CTRP)家族中的CTRP5可调节炎症反应、脂质代谢、能量代谢等,在代谢性疾病、CVD、炎性疾病等疾病中产生一定的影响[6]。研究发现,慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)患者血浆中CTRP5水平升高,且患者的纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级越高CTRP5水平越高,故CTRP5水平可用于协助判断CHF患者的NYHA分级[7-8]。

目前尚缺乏血清CTRP5与持续非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)患者LVDD的相关性研究。本研究通过探究血清CTRP5与CAPD患者LVDD的相关性及CTRP5对CAPD患者LVDD的诊断价值,旨在建立多因素联合诊断模型,为及时发现、治疗CAPD患者CVE的发生提供新的研究方向及临床指导。

1 资料与方法

1.1病例选择 纳入2020年12月至2021年8月于承德医学院附属医院规律随访治疗的CAPD患者114例。其中男性65例,女性49例。根据有无LVDD将患者分为LVDD组(n=85)和左室舒张功能正常(NLVDD)组(n=29)。纳入标准:①已规律行CAPD≥3个月;②年龄≥18周岁;③规律于承德医学院附属医院肾脏内科随访,并且临床资料完整;④所有患者知情同意,并签署知情同意书。排除标准:①近6个月内发生过心肌梗死;②有先天性心脏病、心脏瓣膜病;③严重HF:NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级;④有肾移植史或近6个月应用过激素或免疫抑制剂治疗;⑤合并严重感染;⑥罹患恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1一般资料 记录每位患者的一般临床资料:年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、有无高血压(hypertension, HT)、有无糖尿病(diabetes mellitus, DM)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、24 h腹膜透析超滤量、24 h尿量、CAPD龄。

1.2.2实验室指标 于我院检验科检测血红蛋白(hemoglobin, HGB)、白蛋白(albumin, ALB)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TCH)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血钙(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、肌酐(creatinine, CRE)、尿酸(uric acid, UA)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、胱抑素C(cystatin C, Cys-c)、铁蛋白(ferroprotein, FERR)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、CTRP5、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)等指标。计算钙磷乘积。于清晨使用EDTA促凝管收集所有患者空腹状态时的肘静脉血3 ml,室温静置30 min后于4 ℃低温条件下以3 000 r/min的转速进行离心15 min再小心收集上清液,快速置于-80 ℃冰箱内冷冻保存。待所有患者血清标本收集完成后在我院中心实验室进行实验操作检测血清CTRP5、BNP水平,检测时将血清标本于室温缓慢融化后采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定,ELISA试剂盒购于上海酶联生物公司,操作步骤严格按照试剂盒说明书进行,余所需设备及器材由我院中心实验室提供。

1.2.3LVDD的检测与定义 由我院经验丰富的超声科医师操作飞利浦IE33超声诊断仪对所有患者进行超声心动图检查,LVDD的诊断依据2016年美国超声心动图学会和欧洲心血管影像学会的《超声心动图评价左心室舒张功能建议》[9],主要评价以下4项指标达标与否:①二尖瓣环e′波速度(室间隔e′<7 cm/s,左室侧壁e′<10 cm/s);②二尖瓣血流E峰速度与二尖瓣环处侧壁和间隔舒张早期速度的平均值e′的比值,即平均E/e′>14;③三尖瓣反流峰值速度>2.8 m/s;④左心房最大容积指数>34 ml/m2。满足上述指标3个及以上认定为LVDD。

2 结 果

2.1一般临床资料 两组性别、BMI、HT占比、DBP、24 h腹膜透析超滤量、24 h尿量、CAPD龄差异均无统计学意义(P>0.05)。与NLVDD组比较,LVDD组年龄较大、DM占比较高、SBP较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2实验室指标 两组HGB、TBIL、TG、TCH、HDL-C、LDL-C、Ca、P、钙磷乘积、BUN、CRE、UA、Cys-c、FERR、PTH差异均无统计学意义(P>0.05)。与NLVDD组比较,LVDD组血清CTRP5、BNP水平较高,ALB水平较低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3CAPD患者LVDD的独立危险因素分析 以LVDD为因变量(赋值:LVDD=1,NLVDD=0),以两组差异有统计学意义的项目为自变量(赋值:取实际值),进行多因素Logistic回归分析。结果显示:年龄、CTRP5、BNP为CAPD患者LVDD的独立危险因素。见表3。

表3 CAPD患者LVDD的多因素Logistic回归分析

2.4各独立危险因素对CAPD患者LVDD的诊断价值分析 经ROC曲线显示,血清CTRP5诊断CAPD患者LVDD的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.902(95%CI:0.828～0.975),界值为36.78 ng/ml(敏感度为0.894,特异度为0.862);血清BNP诊断CAPD患者LVDD的AUC为0.886(95%CI: 0.821～0.950),界值为748.22 pg/ml(敏感度为0.859,特异度为0.759);年龄诊断CAPD患者LVDD的AUC为0.773(95%CI:0.678～0.868),界值为47.50岁(敏感度为0.753,特异度为0.690)。见表4,图 1。

图1 各独立危险因素诊断CAPD患者LVDD的ROC曲线

表4 各独立危险因素对CAPD患者LVDD的诊断价值

2.5CAPD患者LVDD诊断模型的构建与诊断价值评价 用因变量Y代表CAPD患者是否发生LVDD(LVDD=1,NLVDD=0),自变量X代表CAPD患者发生LVDD的独立危险因素(X1=CTRP5、X2=BNP、X3=年龄)进行多因素Logistic回归分析,建立诊断模型回归方程:Y=-12.472+0.139X1+0.005X2+0.083X3。将所有患者的CTRP5、BNP、年龄代入上述模型后得到其Y值,经ROC曲线分析诊断模型对CAPD患者LVDD的诊断价值及界值。该模型诊断CAPD患者LVDD的AUC为0.933(95%CI:0.875～0.991),界值为0.401(敏感度为0.918、特异度为0.897)。见表5,图2。

图2 诊断模型诊断CAPD患者LVDD的ROC曲线

表5 诊断模型对CAPD患者LVDD的诊断价值

3 讨 论

CKD患者出现LVDD是多方面原因导致的,Park等[10]对3 487例CKD患者进行队列研究发现,肾功能的下降与心脏结构异常有关,eGFR下降是左心室肥厚的独立危险因素之一。eGFR下降也是CKD患者发生LVDD的独立危险因素之一[11]。此外,ESRD患者不仅肾功能严重受损,而且绝大部分ESRD患者即使没有原发性HT也因肾功能的衰竭导致水钠潴留、肾素-血管紧张素升高、某些舒血管因子缺少等原因而出现不同程度的肾性HT。血压升高也是导致LVDD的一个重要原因,即使在无明显CVD的HT患者中,不同形式的舒张功能障碍的发病率也出人意料的高[12]。其次,ESRD患者肾组织分泌促红细胞生成素减少,再加上铁缺乏、营养不良、出血等原因,随病情进展逐渐出现肾性贫血。CKD患者常有贫血、HF,贫血可加重HF和肾功能恶化,而HF又可使贫血加重、肾功能恶化[13],从而形成恶性循环。贫血已被证实是ESRD患者发生舒张性HF的独立预测因子之一[14]。Wang等[15]研究发现,相当一部分既往无HF的腹膜透析患者(约80%)在超声心动图上表现出不同程度的舒张功能障碍,表明即使在无明显HF症状的腹膜透析患者中,舒张功能障碍的患病率也极高。本研究中CAPD患者发生LVDD的占比为75%,与上述研究结果相似。年龄、血清CTRP5、BNP是CAPD患者发生LVDD的独立危险因素,血清CTRP5、BNP对CAPD患者LVDD均有较好的诊断价值,以年龄、血清CTRP5、BNP共同构建的诊断模型的诊断价值优于其中任意单一指标。

HF发生时,由于糖脂利用障碍和能量代谢障碍,最终导致心肌细胞出现结构和功能的异常,加重HF[16]。有研究发现,在心肌细胞中CTRP5的表达、分泌与线粒体脱氧核糖核酸含量呈负相关,CTRP5可激活腺苷一磷酸活化激酶(adenosine monophosphate-activated kinase, AMPK)、增强葡萄糖摄取和脂肪酸氧化,可作为线粒体功能障碍的标志因子[17]。Yang等[18]研究表明,体外培养的心肌细胞中,CTRP5可改善棕榈酸诱导的心肌细胞凋亡,这种作用是由CTRP5激活AMPK加强脂肪酸氧化来实现的。动物实验中,在小鼠心脏细胞中CTRP5过表达也可激活AMPK,对缺血/再灌注损伤诱导的小鼠心脏细胞产生保护作用,并能减轻心肌梗死诱导的心功能障碍[19]。另外,心肌细胞线粒体生物合成可由CTRP3通过AMPK/PGC-1α通路促进,CTRP3可明显提升心肌细胞mtDNA拷贝量以及ATP水平[20]。而CTRP5与CTRP3已被证实存在负反馈关系[21]。以上研究表明CTRP5对心肌细胞能量代谢的调节作用极大,且已有研究发现循环中CTRP5水平升高与HF有关[7-8],但循环中CTRP5水平与LVDD的具体关系尚不明确。本研究选取了较常发生LVDD的CAPD人群,发现发生LVDD者血清CTRP5水平较未发生LVDD者更高,纳入多因素Logistic回归分析后发现血清中CTRP5水平高是CAPD患者LVDD的独立危险因素之一,并且绘制ROC曲线发现CTRP5可作为CAPD患者LVDD的一个较为良好的诊断指标,当取血清CTRP5≥36.78 ng/ml时,其诊断CAPD患者发生LVDD的敏感度为0.894,特异度为0.862。

BNP是目前临床上诊断HF以及判断HF患者预后的常用实验室指标[22],也可用于评价LVDD[23]。然而,BNP水平往往随肾功能下降程度的增加而进一步升高[24]。因此,对于肾功能不全的患者单用BNP诊断LVDD的价值有限,需联合其他指标提高诊断效力。本研究中BNP诊断CAPD患者LVDD的AUC为0.886(95%CI:0.821～0.950),界值为748.22 pg/ml(敏感度为0.859,特异度为0.759)。本研究经Logistic回归分析发现,年龄、血清CTRP5、BNP是CAPD患者发生LVDD的独立危险因素,并利用这些独立危险因素建立诊断模型,模型具有较高的诊断价值(AUC为0.933,界值0.401,敏感度为0.918,特异度为0.897),优于单一的独立危险因素。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究选取的研究对象为已行CPAD至少3个月的ESRD患者,并不能代表普通人群中血清CTRP5水平是否与LVDD存在同样的关系,本研究中的诊断模型是否同样适用于其他人群还需未来进一步研究。其次,本研究为单中心的小样本研究,这可能是本研究中某些已经证实与LVDD有关的因素未能显示出差异的原因,未来有待多中心、大样本的研究进一步完善。再者,本研究仅揭示了血清CTRP5与CAPD患者LVDD的关系,且为横断面研究,并未阐明其具体作用机制,根据已有的研究推测可能与CTRP5激活AMPK调节心肌细胞代谢有关,通过控制血清CTRP5水平能否改善LVDD还需要进一步基础及临床研究。最后,CAPD患者LVDD的混杂因素较多,本研究可能并未完全排除所有可能的影响因素。

综上所述,年龄、CTRP5、BNP是CAPD患者LVDD的独立危险因素,血清CTRP5、BNP对CAPD患者LVDD均具有一定的诊断价值。采用CAPD患者LVDD独立危险因素建立的诊断模型对CAPD患者LVDD有良好的诊断效能,且诊断效能优于单一指标,可为及时发现CAPD患者LVDD提供临床参考。