多发性骨髓瘤患者治疗后发生静脉血栓栓塞的危险因素

冷婉铜, 陶 洁

(1.山西医科大学 研究生院, 山西 太原 030000;2.山西医科大学第一医院 血液内科, 山西 太原 030000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中异常增生的浆细胞可以分泌M蛋白或其片段,对相关器官或组织造成损害,临床表现有血栓、贫血、骨质破坏等,约占所有血液系统恶性肿瘤的10%, 具有很高的发病率和死亡率[1]。恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的发生率可达4%～10%[2]。而MM 患者多为老年,且处于高免疫球蛋白导致的高凝状态,加之免疫调节药物(immunomodulatory drugs, IMiDs)等的使用,MM患者发生VTE风险进一步升高[3-4]。有研究显示,合并 VTE的MM患者的病死率较非 VET 患者明显增加,并且在MM诊断1年后死亡风险增加了3倍,加重了患者的经济负担[5-6]。若能早期识别VTE高风险的 MM 患者并采取预防措施有助于改善患者预后。目前国际骨髓瘤工作组 (International Myeloma Working Group, IMWG) 于2008年对接受IMiDs治疗的MM患者提出的VTE风险评估模型在临床应用中显示出的预测能力较低[7-8]。而Sanfilippo和Covut等[9-10]研究开发的IMPEDE-VTE评分系统仍有待进一步验证。自2008年起Khorana等[11]开发的风险模型被许多研究应用于肿瘤患者治疗后VTE风险的评估,2019年国际临床实践指南推荐Khorana风险模型用于肿瘤患者治疗后VTE风险的评估,但Khorana风险模型对于MM患者的预测价值尚需进一步评估[12-13]。本研究旨在探讨MM患者治疗后发生VTE的危险因素,以期为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1病例选择 纳入2012年1月至2022年1月山西医科大学第一医院血液内科初治的MM患者157例。纳入标准: ①满足张之南《血液病诊断及疗效标准》中MM的诊断标准,进行Durie Salmon(DS)分期、国际预后分期系统(International Staging System, ISS);②于山西医科大学第一医院血液内科进行至少1个疗程的治疗;③临床资料完整。排除标准: ①非初治患者;②诊断后未在山西医科大学第一医院进行治疗。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会批准。

1.2方法 回顾性分析2012年1月至2022年1月于山西医科大学第一医院血液内科初治的MM患者的临床资料。根据是否发生VTE,将患者分为非VTE组(n=124)和VTE组(n=33)。比较两组临床资料,分析MM患者治疗后发生VTE的危险因素。

1.3观察指标

1.3.1患者相关因素 包括年龄,性别,吸烟史,饮酒史,体重指数(body mass index,BMI),既往病史:VTE病史、慢性基础疾病(心脏病,慢性肾病, 糖尿病, 急性感染) 史、近期手术史(发生在MM诊断前30天内直至化疗开始的心血管、骨科、腹部、泌尿外科或神经外科手术)、近期骨折史(MM诊断前30天内直至开始化疗出现的骨盆、股骨、髋部骨折)。

1.3.2疾病相关因素 骨髓象中异常浆细胞比例,疾病分期(DS分期、ISS分期)、疾病亚型(IgG、IgA、轻链型、其他类型)。

1.3.3实验室相关因素 取入院后第一次空腹检查的结果,检查项目包括血红蛋白(本院正常参考值:130～175 g/L)、血小板计数(本院正常参考值:125×109/L～350×109/L)、白细胞计数(本院正常参考值:3.5×109/L～9.5×109/L)、D-二聚体(本院正常参考值:0～0.55 mg/L)、纤维蛋白原(本院正常参考值:2～4 g/L)、血清白蛋白(本院正常参考值:40～55 g/L)、球蛋白(本院正常参考值:20～40 g/L)、中性粒细胞绝对值(本院正常参考值:1.8～6.3×109/L)、血沉(本院正常参考值:0～16 mm/h)。

1.3.4治疗相关因素 包括是否中心静脉置管、是否使用促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、地塞米松剂量是否超过160 mg/月、是否使用多柔比星、是否使用IMiDs、是否使用阿司匹林。

1.4VTE诊断标准 结合患者血病史、临床症状、实验室检查结果、影像学检查结果(包括CT、血管超声、造影等),依照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第3版)》和《肺血栓栓塞症诊治与预防指南(2018)》诊断标准确定患者是否合并VTE。

1.5Khorana与IMPEDE评分

1.5.1Khorana评分 总分0～6分, 依据总分将VTE风险分为低危:0分;中危:1～2分;高危:>3分,见表1。

表1 Khorana评分标准

1.5.2IMPEDE评分 总分-7～24分, 依据总分将VTE 风险分为低危:≤3分; 中危:4～7分; 高危:≥8分,见表2。

表2 IMPEDE评分标准

2 结 果

2.1VTE组一般临床特点 VTE组中单纯出现下肢静脉血栓28例,单纯出现颈内静脉血栓3例,出现下肢静脉血栓合并肺血栓栓塞2例。其中6例明显出现血栓部位肿胀、疼痛及呼吸困难等临床症状。大多数(66.7%)的VTE发生在诊断并治疗后的6个月内。

2.2患者相关因素 两组性别、吸烟史、饮酒史、VTE病史、慢性基础疾病史、BMI≥25 kg/m2比例等差异均无统计学意义(P>0.05)。与非VTE组相比,VTE组年龄较大、近期骨折史占比较高、近期手术史占比较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者相关因素比较

2.3疾病相关因素 两组骨髓象中异常浆细胞比例、疾病亚型、DS分期和ISS分期差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组疾病相关因素比较

2.4实验室相关因素 两组血红蛋白<100 g/L占比、血小板计数>350×109/L占比、白细胞计数>11×109/L占比、纤维蛋白原、血清白蛋白、球蛋白、中性粒细胞绝对值、血沉差异均无统计学意义(P>0.05)。与非VTE组相比,VTE组D-二聚体>0.55 mg/L占比较高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组实验室相关因素比较

2.5治疗相关因素 两组中心静脉置管、使用EPO、地塞米松剂量>160 mg/月、使用多柔比星、使用阿司匹林占比差异均无统计学意义(P>0.05)。与非VTE组相比,VTE组使用IMiDs占比较高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗相关因素比较[例(%)]

2.6Khorana评分与IMPEDE评分 两组Khorana评分>3分占比差异无统计学意义(P>0.05)。与非VTE组相比,VTE组IMPEDE评分≥8分占比较高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 两组Khorana评分与IMPEDE评分比较[例(%)]

2.7二元多因素Logistic分析 将两组差异有统计学意义的因素纳入二元多因素Logistic分析,自变量和因变量赋值见表8。 二元多因素Logistic分析表明,年龄、近期手术史、D-二聚体>0.55 mg/L、使用IMiDs是MM患者治疗后发生VTE的独立危险因素(P<0.05),见表9。

表8 二元多因素Logistic分析自变量和因变量的赋值

表9 MM患者治疗后发生VTE的二元多因素Logistic分析

3 讨 论

MM是一种浆细胞异常增生的血液系统肿瘤,MM患者VTE的发生率可达10%～30%[14-15]。目前关于中国MM患者发生VTE的研究较少,本研究中MM患者VTE的发病率为21%,MM患者VTE的发生仍是临床医生需要关注的问题。本研究显示,VTE在诊断后的前6个月发生率最高,与既往研究类似[16]。提示在治疗开始后至少半年内,需要综合评估MM患者VTE的发生风险,并进行定期随访,以便及时予以预防及治疗。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[17]建议对MM患者使用SAVED评分和IMPEDE评分进行血栓风险评估。这两个模型的开发和验证,均主要来源于退伍军人管理局中央癌症登记处(Veterans Administration Central Cancer Registry,VACCR)及监测、流行病学、最终结果(Surveillance, Epidemiology, End Results ,SEER)医疗保险数据库,其中SAVED评分是针对使用免疫调节剂的MM患者。而IMPEDE-VTE评分系统有局限性,没有评估生物标志物(如D-二聚体),研究纳入亚洲人群及女性患者较少,而且没有评估阿司匹林、抗凝药物、凝血相关的化验等因素[9]。Khorana风险评分自2008年被开发以来,尽管对多种癌症患者的VTE有预测价值[11],但本研究显示Khorana评分似乎并不适用于MM患者。Khorana评分建立的人群主要集中在实体肿瘤患者及淋巴瘤患者,其中MM患者较少,且Sanfilippo等[18]研究也认为Khorana 评分不能预测MM患者发生VTE的风险。

本研究结果提示,患者相关因素中年龄、近期手术史是初治MM患者发生VTE的危险因素。Brown等[19]研究也发现年龄是发生VTE的危险因素,75岁以上患者发生VTE风险明显增高,危险比为2.8(95%CI:1.6-4.8)。MM本身可能造成骨骼损害,近期骨折、手术史可导致患者卧床时间延长,再加上MM患者本身处于高凝状态,发生VTE的风险也随之增加。而治疗相关因素也是MM患者发生VT的重要危险因素。研究提示,使用IMiDs是初治MM患者发生血栓的高危因素[20]。而除了IMiDs,目前MM的治疗还经常应用蛋白酶体抑制剂(protease inhibitor,PI)。多项研究发现,第一代PI硼替佐米联合IMiDs治疗MM患者发生VTE的风险相对较低[4, 8, 21]。而第二代PI卡非佐米与IMiDs联合治疗MM患者的VTE的发生率达5%～14%[22-23],发生VTE的风险较高,使用时需要警惕VTE,但是如何有效评估及防治VTE仍需进一步研究。

有研究显示对MM患者连续监测血浆 D-二聚体水平并早期干预可能有助于预防有症状或致命的 VTE 事件[24]。本研究结果显示两组D-二聚体差异有统计学意义,提示可以将IMPEDE-VTE评分与D-二聚体值结合起来对MM患者发生VTE风险进行评估。除了D-二聚体,Fotiou等[25]研究还发现促凝血磷脂凝血时间、内源性凝血酶生成潜力可作为初治MM患者VTE的生物学预测标志物,基于这两种生物学标志物建立的VTE风险评分的敏感度和特异度分别为71.4%和61.8%,但目前相关研究较少,还需要更多研究以验证。结合高凝相关状态生物标志物可以帮助临床医师更好地评估MM患者发生VTE的风险,但还需探究更多效能更高的生物学标志物。

目前MM患者临床上使用的血栓预防药物主要为阿司匹林、低分子肝素等。虽然有研究发现,MM患者使用肝素与阿司匹林是VTE的独立预测因素(HR为0.15,95%CI:0.05-0.47,P=0.001),结合血栓预防的IMPEDE组合模型比单独的 IMPEDE具有更高的拟合度[26]。本研究结果与Kahale等[27]研究结果类似,未发现给予MM患者血栓预防药物(如阿司匹林)能显著降低 MM患者发生VTE的风险。目前关于使用上述药物是否可有效预防VTE还存在争议。近期有研究显示直接口服抗凝剂(如阿哌沙班)预防血栓效果明显,并显示出较好的安全性和耐受性,随着临床应用的不断增加,需要更多的研究验证其是否有效降低MM患者发生VTE的风险[28-29]。

本研究尚存在不足,纳入样本量较少,没有考虑到使用PI、自体造血干细胞移、细胞遗传学生物标志物等对研究结果的影响。综上,临床管理MM患者不可忽视VTE,开发预测MM患者VTE风险效能更高的模型才能实现最佳的风险分层,以有效预防血栓。目前国外开发的评分并不完全试用于中国患者,仍需进一步研究验证及优化。开发适合中国MM患者的风险评分可为临床医师个体化风险评估及治疗提供参考,改善患者预后。