以牙龈肿胀为首发的儿童伯基特淋巴瘤/白血病1例

杨韵煊 张志勇 刘永红

伯基特淋巴瘤（burkitt lymphoma, BL）是起源于生发B 细胞分化的高浸润性的恶性淋巴瘤[1]。其发生发展与MYC 基因失调，EB 病毒感染及恶性疟疾有关[2]。BL 由于肿瘤细胞倍增时间短，多数患者常表现为骨髓受累，发展为白血病阶段（肿瘤细胞＞25%），被称为伯基特淋巴瘤/白血病。儿童BL 多好发于腹腔，其次是颌面部[3]，累及颌面部可表现为牙齿松动、疼痛、牙龈肿胀，颌面肿胀及疼痛等[4]。由于BL 的发展快，病程短，其口腔病变表现差异较大，早期诊断困难，易导致误诊漏诊。本文报道1 例以牙龈肿胀为首发的儿童伯基特淋巴瘤/白血病病例，并结合文献对其临床表现、影像学表现及诊断过程进行总结，强调门诊医生在早期发现全身性疾病的重要性。

一、病例资料

患儿，男，4 岁，因“右下后牙牙龈及右侧面颊部肿胀2 周”就诊于口腔内科。患儿既往半年前曾因牙龈肿胀于外院口腔科就诊，以“急性牙周脓肿”给予“抗生素”治疗，症状未缓解。5 个月前因持续低热于我院小儿内科就诊收入院。入院后进行骨髓象检查、免疫组化、骨髓流式细胞学检查、B 淋巴细胞瘤突变基因筛查检测后确诊为伯基特淋巴瘤/白血病（Ⅳ期）。经CNCL-NHL-B-2017 化疗方案及抗感染治疗后病情牙龈肿胀明显好转。2 周前患儿又出现右下后牙牙龈及右侧面颊部肿胀，遂请口腔内科会诊。患儿既往体健，足月顺产，家族史无异常。

专科检查：右侧面颊部肿胀，咬合关系基本正常。口内可见84、85 颊舌侧牙龈红肿光亮，可见弥漫性肿胀，扪诊（+）。85 远中颊侧可见一溃疡面，且病损范围累及84 颊侧，表面有伪膜覆盖（图1）。85可探及深牙周袋，叩（++），Ⅱ度松动。

图1 口内检查照

辅助检查：白细胞8.69×109L，血红蛋白85 g/L，血小板352×109L，乳酸脱氢酶1503U/L（正常8-58）；骨髓象检查示淋巴细胞系统高度增生，大部分细胞胞核及胞质可见空泡，显示原、幼淋巴细胞增多，考虑伯基特淋巴瘤之可能（图2）；脑脊液细胞学检查见多个异性细胞，淋巴瘤不除外，提示累及中枢神经系统；免疫组化结果为CD10、CD20、CD19、BCL-6 阳性，CD3、TdT、CD5 阴性，Ki-67 指数＞90%；骨髓液流式细胞血结果为CD45dimCD19+细胞 约18.9%，CD20：96.3%，CD10：56.2%，CD22dim:44.6%，CD79b：85.3%。提示：发现部分异常B 淋巴细胞；B 淋巴细胞瘤突变基因筛查：检测到MYC 基因p.Y89H，p.P78T，D236H 位点突变；拍摄正电子发射型计算机断层扫描仪(positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT)（图3A、3C）：①全身骨髓弥漫性代谢增高。考虑淋巴瘤累及骨、骨髓、淋巴结、胰腺、双肾可能性大。②双侧下颌骨明显骨质破坏，周围软组织影充填。综上确诊为伯基特淋巴瘤/白血病（Ⅳ期）。

图2 入院后骨髓象检查（瑞士吉姆萨染色，10×100）

图3 患儿入院时及治疗后的PET-CT

治疗：给予A 方案（环磷酰胺580 mg D1、140 mg D2~4，长春新碱1 mg D1，阿霉素15 mg D2，阿糖胞苷730 mg Q12H D4，醋酸泼尼松片42.5 mg D1~7）化疗。化疗后半年复查PET-CT（图3B）可见右侧下颌骨仍呈高代谢，可见骨质破坏，伴软组织肿块形成。考虑病情复发，请口腔内科会诊，口腔曲面体层片示（图4）：85 牙根根尖截断性吸收，骨质破坏边缘波及46、44 牙胚致使压迫移位。口腔局部给予康复新液含漱、擦拭牙龈、清洗假膜，3%双氧水冠周冲洗，进行口腔卫生宣教，保持口腔卫生。另外，与内科医师沟通，建议支持治疗且全身应用抗生素，以减轻全身感染及牙周炎症。患儿于复发后半年治疗无效死亡。

图4 患儿口腔曲面体层片

二、讨论

伯基特淋巴瘤/白血病在儿童非霍奇金淋巴瘤中较为多见[5]。BL 的诊断需结合细胞形态学、免疫组织化学及遗传学特点综合分析[6]。BL 典型组织学形态表现为单形性中等大小细胞增生，胞质呈深嗜碱性，细胞核呈圆形，多见核分裂象；免疫组化示CD10、CD20、CD19、BCL-6 阳性，CD3、TdT、CD5 阴性，Ki-67 指数＞90%[7]；遗传学上，本例患儿基因筛查中检测出特征性基因MYC 的位点改变。MYC 基因突变可见于约40%的伯基特淋巴瘤[8]。结合患儿骨髓液流式细胞血结果及骨髓象提示原、幼淋巴细胞增多，明确了伯基特淋巴瘤/白血病的诊断。依据国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统，中枢神经系统受累，骨髓浸润，确诊为Ⅳ期。

伯基特淋巴瘤常与弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和朗格汉斯细胞组织细胞增生症相鉴别。其中DLBCL 与BL 都起源于B 细胞，两者在组织形态学上非常相似，DLBCL 形态更为多样，两者的鉴别必须依靠临床、免疫组织化学和遗传学特点进行综合分析。其中c-myc 基因改变多见于儿童，结合bcl-6 基因异常和bcl-2 蛋白阳性是诊断儿童DLBCL 的关键[9]；朗格汉斯细胞组织细胞增生症，骨病变多发于下颌骨，可见牙龈水肿、溃疡及骨组织破坏[10]，影像学表现为牙槽骨呈“勺形舀出状”样损害[11]，依据镜下特点和免疫组织化学不难区别和诊断。

伯基特淋巴瘤的治疗以化疗为主，辅以免疫治疗、抗体治疗、手术治疗等方式。目前，我国采用的多中心协作组治疗方案是国际通用基础方案LMB89/96 的改良方案CNCL-NHL-B-2017，此外联合利妥昔单抗可进一步改善疗效[12]。口腔环境与口腔自洁习惯差是血液恶性肿瘤患者化疗后并发口腔感染的重要高危因素之一[13]。加强患者及家属的口腔健康教育，实施早期干预护理，有助于降低口腔感染的风险。本病例中口腔科作为辅助治疗考虑患者的身体状况没有进行拔牙处理，采用康复新液含漱消除炎症水肿，控制感染[14]。

本例患者涉及骨髓和中枢神经系统受累，Cmyc 基因异常，乳酸脱氢酶血清表达高，这些因素都提示着伯基特淋巴瘤/白血病（Ⅳ期）预后较差[15]。经过短疗程、大剂量的化疗，对比两次PET-CT，患儿全身骨髓细胞代谢好转，表明原发病的及时诊断对治疗措施及效果至关重要。右侧下颌骨虽然骨质破坏范围减小，但右侧下颌骨出现骨代谢增高伴软组织肿块形成，考虑病情复发，分析原因可能与牙周袋与外界相通不利于炎症控制有关。这也提示我们淋巴瘤浸润的部位也是影响预后的重要因素，颌面部侵犯者通常预后较差，需加强口腔卫生管理以减少复发。

伯基特淋巴瘤在口腔中的临床表现差异较大，本例患儿以牙龈肿胀就诊，当地门诊医生只单纯考虑了牙齿问题，误诊为牙周脓肿，给予抗炎治疗，病情未缓解，延缓了治疗时机。提示我们对于那些没有明确牙源性病因，表现为颌面部肿物，颌骨破坏及牙龈反复肿胀的患者，要引起所有口腔科医师的高度重视，应联合口腔颌面外科进行多学科协助会诊，避免误诊及漏诊。同时不要忽视患者的全身情况，及时请临床相关科室协助诊治，尽早找到原发病，进行转诊治疗。伯基特淋巴瘤作为一种独特的B 细胞肿瘤，发展迅速，恶性程度高，只有加强对疾病的全面认识，才能尽早做出正确诊断，提高患者生存质量。