现代中医药文献中血瘀型糖尿病足的组方用药规律的数据挖掘

陈春晓， 黄雪云， 赵玲

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院，广东广州 510120）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者致残、致死的严重并发症之一。目前，我国糖尿病足的患病率逐年增加，50 岁以上的糖尿病患者的发病率已高达8.1%，糖尿病足的高复发率及高昂的医疗费用给患者家庭及社会带来沉重的经济负担[1]。现代医学现阶段治疗糖尿病足主要采用药物治疗和手术治疗，药物治疗包括降糖、降脂、降压、改善微循环、抗感染、营养神经等基础对症治疗，手术治疗包括创面清除及促进愈合术、患肢介入手术及截肢手术等。

中医学认为，糖尿病足的基本病性为本虚标实，是由于长期消渴，瘀血内生而阻络，导致气血阴阳运行不畅，出现气滞、痰湿、湿热、寒湿等，这些病理改变进一步导致津血难以互渗，骨枯髓涸，终成“脱疽”；血瘀证贯穿糖尿病足的整个病程，其治疗应以活血化瘀为原则[2-3]。目前，西医治疗糖尿病足存在一定的不足之处，如抗凝药低分子肝素可导致出血，降压药前列腺素类似物可导致静脉炎，抗生素的泛滥使用可导致超级细菌产生等。中医治疗消渴的历史悠久且疗效确切。在常规西医治疗基础上联合运用中药治疗糖尿病足，可有效提高治疗的有效率及治愈率、改善踝肱指数、腓总神经传导速度和促进足溃疡修复等，且其不良反应较少[4]。中医药治病效果好，但由于各医家遣方用药各有偏好，组方原则和规律难以掌握，故本研究借助“中医传承辅助平台”（V2.5）软件，通过对近10 年来中医药治疗血瘀型糖尿病足的文献数据的深度挖掘，探讨糖尿病足的中药组方用药规律，以期为中医临床治疗血瘀型糖尿病足提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源计算机检索中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方（Wanfang Data）数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）中有关内服中药方剂治疗血瘀型糖尿病足的临床研究文献。检索时间范围限定为2011 年1 月至2021 年12 月。将初步检索得到的文献导入NoteExpress 进行查重，并根据纳入与排除标准对文献进行筛选、核查。

1.2 文献资料的纳入与排除标准纳入以下文献：①文献资料中的患者明确诊断为糖尿病足；②中医证型为血瘀型；③文献类型为临床随机对照研究、队列研究、名医验案（如记录多诊次者采用首诊所用方）、有效治疗病例报告；④中药治疗为内服汤剂；⑤方剂药物组成、剂量等资料记录完整。

排除以下文献：①探讨药物作用机制或动物实验的研究、文献综述等；②中药治疗以外用药为主；③方剂药物组成、剂量等资料记录不完整。

1.3 药物名称的规范中药名称依照《中华人民共和国药典》[5]进行规范，如将“元参”规范为“玄参”，“双花”规范为“金银花”等。

1.4 文献数据的录入与核对将筛选得到的文献中的方剂资料录入至由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台（V2.5）软件，建立血瘀型糖尿病足数据库，采用单人录入双人审核方式确保数据准确性与可靠性。

1.5 统计方法采用中医传承辅助平台（V2.5）软件的“统计报表”功能，对数据库中药物的四气、五味、归经进行分析；运用“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，对数据库中的中药处方进行组方药物频次统计、药物间关联规则分析及新方组合分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索得到文献2 119篇，通过阅读文献标题、摘要、关键词以及全文，根据纳入与排除标准，筛选得到符合标准的中药方剂治疗血瘀型糖尿病足的临床研究文献共128 篇，有效处方128首。

2.2 药物频次治疗血瘀型糖尿病足的128 首处方中，共使用中药152 味，总频次1 417 次，其中使用频次≥20次的中药有17味，分别为黄芪、当归、川芎、赤芍、红花、牛膝、桃仁、地龙、丹参、甘草、桂枝、鸡血藤、金银花、玄参、生地黄、白芍、水蛭，结果见表1。使用频次居前10 位的中药的常用剂量与剂量范围如下： 黄芪30 g（15 ～30 g）、当归15 g（10 ～15 g）、川芎10 g（9 ～15 g）、赤芍15 g（10 ～15 g）、红花10 g（6 ～15 g）、牛膝10 g（10 ～20 g）、桃仁15 g（3 ～15 g）、地龙10 g（3 ～15 g）、丹参30 g（15 ～30 g）、甘草6 g（6 ～15 g）。

表1 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂的用药分布（频次≥20次）Table 1 Distribution of the herbs with the frequency ≥20 times in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature

2.3 四气、五味及归经统计对治疗血瘀型糖尿病足的方剂药物的性味及归经进行分析，结果显示：四气方面，温性药使用最多，其次为寒性及平性药，凉性药及热性药使用较少；五味方面，以甘味药最多，苦味药与辛味药次之；归经方面，归肝、心、脾经的药物最多。具体结果见图1 ～图3。

图1 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的四气分布Figure 1 Distribution of the properties of the herbs in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature

图2 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的五味分布Figure 2 Distribution of the flavors of the herbs in theprescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature

图3 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的归经分布Figure 3 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature

2.4 组方规律分析

2.4.1 用药模式分析 将支持度设置为≥25%，可导出46 种用药模式，其中药对组合有26 个（出现频次居前10 位的药物模式见表2），3 味药的核心组合有15 个（出现频次居前6 位的药物模式见表3），4 味药的核心组合有5 个（结果见表4）；用药模式共涉及10 味核心药物，包括黄芪、当归、川芎、赤芍、红花、牛膝、桃仁、地龙、丹参、甘草，构成核心处方1首，其关联规则网络展示图如图4所示。

图4 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂核心药物的关联规则网络展示图Figure 4 Network diagram of the association rule for the core herbs in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature

表2 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的药对组合模式（支持度≥25%）Table 2 Herbal pair pattern in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature（support ≥25%）

表3 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的3味药组合模式（支持度≥25%）Table 3 Three-herb pattern in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature（support ≥25%）

表4 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的4味药组合模式（支持度≥25%）Table 4 Four-herb pattern in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature（support ≥25%）

2.4.2 关联规则分析 将置信度设置为0.91，得到10 条用药关联规则，按照置信度由高到低顺序排列，结果见表5。置信度越大，说明当A药物出现时，B 药物出现的概率也越大，即当桃仁出现时，红花出现的概率约为0.943。

表5 现代中医药文献中治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的关联规则（置信度为0.91）Table 5 Association rules in the prescriptions for diabetic foot of blood stasis type recorded in the modern Chinese medical literature（confidence being 0.91）

2.4.3 基于熵聚类的核心组合和新方处方分析以改进的互信息法[6-7]的药物间关联度分析结果为基础，依据方剂数量及对不同参数结果的临床判断，设置相关度为8，惩罚度为2，基于复杂系统熵聚类，衍化得到3 ～4 味药的核心药物组合20 个、新方组合10个，结果见表6、表7；其网络展示图如图5、图6所示。

图5 治疗血瘀型糖尿病足的核心药物组合网络展示图Figure 5 Network diagram of the core herbal groups for the treatment of diabetic foot of blood stasis type

图6 治疗血瘀型糖尿病足的新方药物网络展示图Figure 6 Network diagram of the new candidate recipes for the treatment of diabetic foot of blood stasis type

表6 基于层次聚类分析的治疗血瘀型糖尿病足的核心药物组合Table 6 Core herbal groups for the treatment of diabetic foot of blood stasis type obtained by hierarchical cluster analysis

表7 基于层次聚类分析的治疗血瘀型糖尿病足的新方组合Table 7 The new candidate recipes for the treatment of diabetic foot of blood stasis type obtained by hierarchical cluster analysis

3 讨论

在中医学中，糖尿病足可归属于“脱疽”范畴。“脱疽”一词最早见于《灵枢·痈疽篇》：“发于足指，名曰脱疽。其状赤黑，死，不治；不赤黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣”。该论述对脱疽后期出现的发黑、坏死症状及治疗方法和预后进行了描述[8]。后世的医家进一步对脱疽症状、诊断治疗等做了详细描述。如明代陈实功的《外科正宗》与清代顾世澄的《疡医大全》，对脱疽的辨治均进行了准确的论述。近现代的研究亦显示，中医药治疗糖尿病足具有优势。本研究通过中医传承辅助平台对筛选出的128首治疗血瘀型糖尿病足的方剂进行数据挖掘，以分析中药治疗血瘀型糖尿病足的用药规律，为临床治疗提供思路。

3.1 四气五味及归经的分析本数据挖掘分析结果显示，治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的药性以温性药及寒性药为主，平性药次之。温性与平性的药物多具有补益功能，且具有活血通络、温中散寒之功，有扶正以祛邪、治病以求本之意，与糖尿病足本虚标实的病性本质相符。寒性药物使用频率居第二，“热者寒之”，提示糖尿病足的发生发展中，“热”邪是不能忽视的致病因素。药味以甘、苦最多，辛次之。甘味能和能补，多具调和诸药及补虚调中之效。苦味主坚，能泻、能燥；辛味主散、能行，具有行气、行血、发散之功，具有疏经络、化瘀血的作用。研究显示，辛能行血，苦能逐瘀，具有改善动脉粥样硬化、降低血液黏度、抗血小板聚集、抗氧化、抗血栓、抗炎等作用[9]。

药物归经方面，归肝经的药物最多，归心经、脾经者次之。肝主疏泄，调节一身之气，唯有肝气调达，全身气机畅通，才能避免瘀血形成。同时，肝主藏血，具有贮藏及调节血液、防止出血之功用。其疏泄与藏血的功能相辅相成、相互为用，从而保证气血的正常运行。处方药物出现频次≥20 次的药物中，当归、川芎、赤芍、红花、牛膝、桃仁等活血化瘀养血药多归肝经，诸药合用，共奏行气养血活血之效。桃仁、红花、丹参、生地黄、鸡血藤、桂枝等药物入心经，而心主血脉，具有推动血液运行及“奉心化赤”之生血之功，故药物入心经，可使脉道通利、血流通畅。脾为后天之本、气血生化之源及气机升降之枢，脾统领一身血液。黄芪、当归、地龙、甘草等药物归脾经，具有健脾养脾之功。脾虚则水谷精微运化失司，血液难以化生，血脉难以得到濡养，而气机升降失常，血失气帅的统领，不能在血脉中正常运行，正所谓久病瘀必生。故临床上血瘀型糖尿病足的遣方用药，可从肝、心、脾三经入手。

3.2 核心处方药物及药量的分析基于对治疗血瘀型糖尿病足方剂药物的关联规则分析结果，得到核心处方1首，即黄芪、当归、川芎、赤芍、红花、桃仁、地龙、牛膝、丹参、甘草，其功效主要集中在活血化瘀（当归、川芎、赤芍、红花、牛膝、桃仁、地龙、丹参）、补虚（黄芪、甘草）。中医认为，久病则入络，邪气久居体内，必然由气及血，而伤及血络。糖尿病足乃因糖尿病的病程绵延日久、络脉不畅而致瘀血滞络，导致下肢血管和神经损伤、瘀闭，从而发为本病，故整体治则可基于“络以通为用”，采用活血化瘀药物治疗。而“气为血之帅、血为气之母”，如气虚无力推动血液正常运行，瘀血现象必随之出现，故在以活血祛瘀通络为主时，同时需注意扶正补虚通络[10-11]。

本数据挖掘分析结果显示，出现频次最高的药对为黄芪与当归。黄芪乃补气之圣药，气不虚是保障血液在脉管中司其位的条件之一；又由于气无形、血有形，而有形之血不能速生，故以无形之气以生之，也可间接起到补血的作用。当归入心、脾、肝经，是血家必用的良药，具有养血活血之效，且有“入补气药中则补气，入补血药中则补血”之功，故黄芪、当归二者合用，一气一血，气血相辅，增强补气活血养血的作用。研究表明，黄芪可通过促进纤维细胞的增殖、缩短肉芽组织出现的时间、恢复皮肤的微循环，从而促进创面愈合[12]。郝文立[13]的研究发现，当归提取物有促进糖尿病溃疡创面愈合及抗炎作用。川芎具有补血活血止痛之效，可增加局部氧供、改善局部血液循环，促进组织修复生长[14]。故黄芪、当归、川芎三药合用，可从多维度修复糖尿病足的创面。丹参专调经脉，可生新血、去恶血，具有活血化瘀之功；赤芍具有消痈肿的作用，可破坚积恶血、生肌止痛；桃仁具有逐旧而不伤新的特点；红花能入肝经而活血破瘀、能入心经而生新血，故丹参、赤芍、桃仁、红花四味药联用，增强去旧血、生新血之效。研究提示，以上药物有改善血流动力学与血液流变学、改善微循环、促进血管再生、抗血栓、抗血小板等作用[15]。牛膝引药下行，直达病处，且牛膝性善走，气亦善走，两相和则气无止遏，血无凝滞，从而使血易生、气易旺。牛膝中的牛膝多糖具有增强人体免疫功能、活血、抗氧化、抗骨质疏松和降血糖的作用[16]。再加入善走窜的虫类药物地龙，可加强宣散络脉血瘀之效；地龙的提取物具有促进创面愈合、抗炎和抗菌、减轻创面局部水肿、降低感染风险等作用[17]。以上诸药合用，对于糖尿病足创面的修复及预防再发，具有协同增效作用。

核心药物的剂量方面，各医家根据血瘀型患者的症状、病情的轻重缓急及病程等原因，随症施量；综合患者的天时、地利及体质和心理因素，三因施量；并且忠于“君药宜重、叠加药量、中病即止”等“十五策”的用量控制策略[18]，核心处方药物的常用剂量与剂量范围如下：黄芪30 g（15 ～30 g）、当归15 g（10 ～15 g）、川芎10 g（9 ～15 g）、赤芍15 g（10 ～15 g）、红花10 g（6 ～15 g）、牛膝10 g（10 ～20 g）、桃仁15 g（3 ～15 g）、地龙10 g（3 ～15 g）、丹参30 g（15 ～30 g）、甘草6 g（6 ～15 g）。其中，黄芪最常用剂量为30 g，若黄芪大剂量用至120 g为君药时，可用于气极虚所致的血瘀证。

基于支持度≥25%所得出的核心处方的药物组成主要由补阳还五汤化裁或血府逐瘀汤化裁而来，这与临床中常见的气虚血瘀证方相符[19-20]。这两类方中，黄芪的使用率高达82.03%，再次验证具有“疮家圣药”之称的黄芪在糖尿病足未破溃及已破溃时均有举足轻重的地位。

3.3 新方分析对挖掘得到的治疗血瘀型糖尿病足方剂药物进行熵层次聚类分析，得到10 个新方药物组合，这些新方药物组合可为临床选方用药提供一定的参考。如新方组合1 ～3 主要由桃仁、红花、川芎、丹参、地龙、全蝎、蜈蚣、白芍、甘草、生姜、大枣组成，此3个新方组合以活血化瘀为主，加入擅破血、通经止痛、攻毒散结的虫类药物，可起到事半功倍、出奇制胜的效果；白芍与甘草配合，功善缓急止痛；生姜、大枣、甘草同用，固护脾胃而不伤正。诸药合用，标本兼治，为临床中治疗正气未虚而瘀血甚的糖尿病足患者提供了思路。

既往糖尿病足诊疗指南[20]中推荐对于阳虚痰凝证患者给予肾气丸合阳和汤加减，本数据挖掘得到的新方组合4 ～5 由附子、苍术、肉桂、炮姜、柴胡、枳壳、僵蚕、三棱、香附等组成，此类药物对阳虚痰凝证患者亦有作用，且增加了活血行气之药，能更好地兼顾糖尿病足全程不离瘀血的本质。

新方组合6 由乳香、没药、穿山甲、皂角刺、天花粉、浙贝母组成，以活血化瘀止痛为主，兼以清热养阴、化痰散结，可应用于阴虚血瘀证糖尿病足患者，有别于糖尿病足诊疗指南[20]中阴虚血瘀证推荐应用六味地黄丸合血府逐瘀汤加减治疗的方案，但此新方更有益于糖尿病足疼痛的缓解。

新方组合7由白芷、蒲公英、桂枝、紫花地丁组成，体现了寒温并用的用药原则。蒲公英与紫花地丁专攻清热解毒消痈；白芷可燥湿消肿排脓；桂枝具有扩张血管及镇痛、消炎等作用。有关黄芪桂枝五物汤、桂枝芍药知母汤加减治疗糖尿病足的研究[21-23]表明，在糖尿病足的治疗中，除了活血化瘀外，同时需注意阳虚导致阴滞经脉而形成的糖尿病足的情况，酌加桂枝可温通经脉。新方组合8（桃仁、丹参、地龙、甘草、红花）重在活血通络；新方组合9（石斛、土鳖虫、山药、白术、瓜蒌）具有活血破瘀、健脾祛湿、清热涤痰滋阴的功效；新方组合10（莪术、附子、三棱、香附、炮姜）重在温经破瘀。

综上所述，本研究基于近10 年来的中医药治疗血瘀型糖尿病足的文献数据，运用中医传承辅助平台系统对128首方剂进行用药频次、性味归经的统计、药对组合及关联规则分析，并对核心组合及新方进行聚类分析。结果显示，针对血瘀型糖尿病足的用药多从肝、心、脾三脏论治，药性以温、寒为主，平性药次之；药味以甘、苦最多，辛味药次之，体现出活血化瘀为核心的治疗特点；挖掘得到的核心组合与新方组合可为临床用药、新药开发等提供一定的参考。