急性缺血性脑卒中患者急性肾损伤发生的危险因素分析及Nomogram预测模型的构建

张佳琪 管陈 李宸羽 徐道君 徐翎钰 徐岩

(青岛大学附属医院肾病科,山东 青岛 266003)

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是指由多种病因引起的短时间内肾功能突然下降而出现的临床综合征。据研究报道,有10%～15%的住院患者和超过50%的重症监护患者会发生AKI［1］,AKI患者的远期预后也不乐观,常会进展为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、终末期肾病,甚至死亡［2］,因此,早期识别及干预AKI对改善患者预后至关重要。

缺血性脑卒中是全球范围内患者死亡和致残的主要原因之一,严重威胁人类健康和影响患者生活质量。多项研究表明,缺血性脑卒中的发生、发展与肾功能损伤之间存在密切关联［3-4］。其中,AKI在急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者中的患病率为3.5%～24.7%,是其常见的并发症之一［5-8］,并且已经明确AKI是卒中患者预后不良的预测因素之一［9-11］。研究表明,包括血液动力学改变、血容量不足、激素水平变化、造影剂的使用及卒中治疗(如溶栓、血管内治疗)等多种原因均可以导致患者AIS后AKI的发生和发展［12-13］。为避免AIS患者肾功能恶化,明确危险因素并提早干预十分重要,但目前关于AKI发生的危险因素尚未达成共识,临床上也缺少可靠的AKI预测工具。

本研究通过利用Lasso-Logistic回归分析AIS患者AKI发生的危险因素,并将这些危险因素纳入Nomogram构建可视化预测模型,以期临床上能够提前预测AIS患者AKI的发生情况。

1 资料与方法

回顾性分析2020年1月—2021年6月于我院4个院区住院的AIS患者临床资料。所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS诊断标准［14］。排除标准：①年龄<18岁者;②住院时间<24 h者;③医源性或颅脑外伤并发脑卒中者,或合并颅内肿瘤、短暂性脑缺血发作等其他颅脑病变者;④合并CKD 5期者;⑤正在进行肾脏替代治疗或行肾移植术者;⑥相关资料不全者。本研究最终纳入符合标准的患者1 633例,样本量满足10 EPV原则要求［15］。

收集所有患者入院后1周内的临床资料：①人口信息学特征：年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、输血史、手术史等;②合并症情况：高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动(房颤)、CKD、高胆固醇血症等;③实验室检查结果：血常规、血凝常规、肾功能、肝功能、血糖、血脂等;④药物的使用情况：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、利尿剂、抗血小板药物、抗生素、他汀类及双胍类药物等的使用情况。其中患者的合并症据国际疾病分类第十一次修订中的标准进行诊断,采用CKD-EPI公式计算肾小球滤过率(eGFR)。

所有的患者根据是否发生AKI分为AKI组和非AKI组,AKI的诊断和分期参考2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南当中的血清肌酐(Scr)标准［16］。本研究将患者住院时测量的第1个Scr值视为基线Scr。

2 结 果

2.1 AKI组与非AKI患者一般临床资料比较

纳入的1 633例患者中,非AKI组1 395例,AKI组238例,AKI发生率为14.57%,其中1期185例(77.73%),2期31例(13.03%),3期22例(9.24%)。AKI组与非AKI患者比较,红细胞计数、白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、凝血酶原时间、PT百分活度、白蛋白水平、空腹血糖水平、谷丙转氨酶水平、谷草转氨酶水平、乳酸脱氢酶水平、有输血史、合并CKD病史、合并房颤病史、药物使用情况(β受体阻滞剂、质子泵抑制剂、利尿剂、双嘧达莫及抗生素)差异具有显著意义(t=-7.066～3.616,χ2=4.317～40.587,Z=-8.111～-2.811,P<0.05),其他指标比较差异均无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 AKI组与非AKI组患者一般临床资料比较

2.2 AIS患者AKI发生的危险因素分析

将表1中所有指标纳入Lasso回归进行分析,其中连续变量按照公认阈值转换为分类变量,结果显示,Lasso回归在lambda.1se=0.029时获得具备优良性能的模型,筛选出与AKI发生密切相关的变量为：中性粒细胞、凝血酶原时间、空腹血糖、乳酸脱氢酶,输血史、CKD病史及使用抗生素、双嘧达莫、利尿剂、β受体阻滞剂。

进一步将Lasso回归中lambda.1se对应的变量纳入多因素Logistic回归,同时将相关研究发现的与结局密切相关的变量,即年龄、性别、eGFR、尿酸［17-20］也纳入多因素Logistic回归,结果显示,中性粒细胞升高、凝血酶原时间延长、乳酸脱氢酶升高、eGFR降低、有输血史、合并CKD、使用抗生素、使用双嘧达莫、使用利尿剂、使用β受体阻滞剂10项指标为AIS患者发生AKI的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 AIS患者发生AKI的多因素Logistic回归分析

2.3 Nomogram预测模型的构建及验证

依据多因素Logistic回归结果构建AIS患者发生AKI的可视化Nomogram预测模型,每一个独立预测因素都可垂直于变量轴向评分轴投射一个分值,将所有预测变量的分值相加后得到一个总分,总分垂直对应AKI风险轴的点即为预测患者AIS后AKI的发生率,总分越高,提示发生AKI的风险就越高。该模型的AUC为0.797(95%CI=0.769～0.866,P<0.01),最佳界值为0.1,灵敏度为81.9%,特异度为62.5%,显示出该模型良好的预测效能。见图1A。为了进一步评估所构建预测模型的区分度,采用Bootstrap抽样方法重复抽取1 000次样本进行内部验证,获得内部验证组的C-Index为0.762(95%CI=0.761～0.762,P<0.01)。校准曲线显示Nomogram模型预测值与实际观测值之间具有良好的一致性。见图1B。DCA显示该模型具有一定的临床实用价值。见图1C。

A：ROC曲线,B：校准曲线,C：DCA

3 讨 论

AKI是住院AIS患者常见的危及生命的并发症,常因诊断滞后和缺少特异性治疗药物而导致不良临床结局,尽早识别并采取适当的预防措施对于改善患者预后至关重要。先前关于AIS患者发生AKI危险因素的研究较少,临床上也缺乏可靠的预测模型,因此,目前迫切需要建立一个识别率高、易于临床操作、具有个体化的风险评估工具。

本研究通过对我院住院的1 633例AIS患者的临床资料进行回顾性分析,首次将Lasso回归与Nomogram模型结合用于筛选AIS后AKI的发生。与传统的逐步回归相比,Lasso回归通过构造惩罚函数λ对数据的过度拟合进行惩罚,减少了变量间多重共线性的影响,有助于防止过度拟合,提高了回归模型预测的准确性［21］。为提高预测AKI的准确率,本研究利用Lasso-Logistic回归将60项常用的临床指标进行分析筛选,最终有10项指标纳入Nomogram模型,该模型操作简单,能准确识别出AKI高危患者。

AIS患者发生AKI的机制复杂,影响因素较多,各因素间还存在相互作用。本研究临床特征分析及多因素Logistic回归分析结果显示,合并CKD的患者更加容易出现AKI,CKD也是AIS患者发生AKI的独立危险因素,这与先前的研究一致［22-23］,可能因为肾脏和大脑有着共同的病理生理机制［24］,因此,对于CKD患者的管理及宣教尤为重要。本研究结果显示,血清乳酸脱氢酶升高是AIS患者发生AKI的独立危险因素,推测可能是由于乳酸脱氢酶广泛分布于心肌、骨骼肌和肾脏等组织器官中,当肾脏受损时,血清中乳酸脱氢酶浓度显著升高,也与先前研究结果一致［23］。药物使用方面,本研究发现,利尿剂的使用可能会导致AIS后AKI的发生,呋塞米等袢利尿剂虽然可以通过增加尿量减轻脑水肿,但在经肾脏代谢过程中可直接作用于肾脏,使肾血管收缩,加重肾缺血,并且造成低血钾等电解质紊乱［25］。双嘧达莫是临床上常用的抗血小板药物,可有效预防血栓形成,双嘧达莫可通过激动腺苷A1和A2A受体显著减轻大鼠缺血再灌注性AKI［26］,但临床上双嘧达莫的过度使用可能导致全身出血风险增加,加重肾脏损伤。因此,医护人员在需要使用袢利尿剂、抗血小板药物、潜在肾毒性抗生素等时,应慎重选择药物和剂量,最大限度避免AKI发生。

本研究存在着一定的局限性。①本研究为单中心回顾性研究,需要进一步在不同地区独立人群中进行外部验证,增加模型的稳定性。②由于对患者尿量的记录主观因素较大,准确性低,本研究未采用KDIGO指南中的尿量标准对AKI进行诊断和分期,有可能会低估AKI的发生情况［27］。③研究表明,造影剂相关肾损伤发生率较高［28］,但本研究部分患者住院前已经其他医院确诊为AIS,其确诊时影像学检查所使用的造影剂种类和剂量均不明确。④作为一项回顾性研究,缺少美国国立卫生研究院脑卒中量表评分、modified Rankin Scale评分等重要的预测指标,且因抗生素、利尿剂等药物的使用频次、剂量等较大程度依赖于患者主观回忆,也未对这部分数据进行收集,这都可能导致结果的偏倚。

综上所述,本研究基于Lasso-Logistic回归构建的AIS患者发生AKI的Nomogram预测模型具有良好的预测效能,可以帮助临床工作者早期识别高危人群并提早干预,尽可能地避免AKI的发生。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL27276)。所有试验过程均遵照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016)的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：张佳琪、管陈、徐岩参与了研究设计;张佳琪、管陈、李宸羽、徐道君、徐翎钰、徐岩参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。所有作者均声明不存在利益冲突。