创伤性颅脑损伤患者发生低钠血症危险因素的Meta 分析

贾瑶，李思彤，梁新慧，李杨，姜雪

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是神经外科高发疾病之一，据估计，全球每年约有7 000万人发生TBI［1-2］。该病会并发多种疾病，其中低钠血症是TBI患者常见且严重的并发症之一，统计数据显示，TBI患者低钠血症发生率为9.6%～51.0%，是导致患者预后不良的重要因素［3-5］。有研究指出，低钠血症不仅会延长患者住院时间、增加再入院风险、加重经济负担、影响患者生活质量，且会加重脑肿胀及神经损伤，造成永久性残疾甚至死亡［6-8］。因此，正确识别TBI患者发生低钠血症的危险因素具有重要临床意义，也是科学地制定其预防措施的必要前提条件。目前国内外针对TBI患者发生低钠血症危险因素的研究较多，但其结果并不一致，且当前尚缺乏针对TBI患者发生低钠血症危险因素的循证依据。故本研究通过对国内外公开发表的有关TBI患者发生低钠血症危险因素的研究进行Meta分析，以期能尽早识别高风险人群及预防低钠血症的发生，从而更好地改善此类患者的预后。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为经颅脑影像学检查确诊的TBI患者；（2）研究内容涉及TBI患者发生低钠血症的危险因素；（3）研究类型为队列研究、横断面研究或病例对照研究，语言限定为中文或英文。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）未明确TBI和低钠血症的诊断标准；（3）无法获取全文；（4）所提供的数据不完整、数据无法转换和应用；（5）低质量文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库公开发表的TBI患者发生低钠血症危险因素的研究，对照组为未发生低钠血症的TBI患者，病例组为发生低钠血症的TBI患者。检索时限为建库至2023年1月。检索方式为主题词和自由词相结合。同时，追踪参考文献及检索搜狗学术、百度学术中符合纳入与排除标准的相关文献。中文检索式为：（颅脑损伤OR脑外伤OR创伤性颅脑损伤OR颅脑创伤OR头部损伤）AND（低钠血症OR脑性盐耗综合征OR失盐OR抗利尿激素分泌异常综合征OR SIADH）AND（危险因素OR影响因素OR相关因素OR预测因素），英文检索式为：（Craniocerebral Trauma* OR Head Injur* OR Head Trauma* OR Traumatic brain injur* OR Parietal Region Trauma* OR Crushing Skull Injur* OR Open Head Injur* OR Superficial Head Injur* OR Occipital Trauma* OR Temporal Region Trauma* OR Forehead Trauma*）AND（Hyponatremia*OR Low Sodium OR Cerebral Salt* OR Salt Wasting OR SIADH）AND（Influence Factor* OR Risk Factor* OR Relevant Factor*OR Root Cause Analysis OR Predictive Factor*）。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时先商量决定，若仍不能达成一致，由第3名研究者协商裁定。使用自制电子表格提取资料，包括第一作者、发表年份、国家/地区、研究类型、研究时间、样本量（病例组/对照组）、危险因素〔年龄、年龄≥40岁、年龄≥60岁、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤、开放性损伤、穿透性损伤、颅底骨折、脑震荡、脑水肿、脑挫裂伤、脑疝、弥漫性轴索损伤、硬膜外血肿、硬膜下血肿、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、脑室出血、使用脱水药、手术、感染、高热、呕吐〕。

1.4 文献质量评价 病例对照研究和队列研究文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［9］进行评价，该量表包括3个模块，共8个条目，满分9分，7～9分为高质量文献、5～6分为中等质量文献、≤4分为低质量文献［10］；横断面研究文献质量采用美国卫生保健质量和研究机构［11］推荐的标准进行评价，该标准包含11个条目，满分11分，8～11分为高质量文献、4～7分为中等质量文献、≤3分为低质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述，计数资料采用OR值及其95%CI描述。采用I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若I2＜50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；敏感性分析是将每个危险因素纳入的文献更换效应模型计算合并效应量，同时逐一剔除相关文献，比较结果差异的大小；对于纳入某危险因素的数量≥10篇的文献，绘制漏斗图以评估其发表偏倚，并进行Egger's检验和Begg's检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索相关文献1 204篇，剔除重复文献611篇，阅读题目、摘要后进行初筛，剔除550篇，阅读全文进行复筛，剔除19篇，最终纳入Meta分析的文献24篇［12-35］，其中中文文献17篇［12-28］、英文文献7篇［29-35］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价 纳入的24篇文献中，20篇文献［13-14，16-27，29-32，34-35］为病例对照研究，3篇文献［12，15，28］为横断面研究，1篇文献［33］为队列研究；共纳入6 062例患者，其中病例组1 965例、对照组4 097例。共筛选出24种TBI患者发生低钠血症的危险因素。文献质量评价结果显示，13篇文献［12-13，15-21，26-28，31］为中等质量文献、11篇文献［14，22-25，29-30，32-35］为高质量文献。纳入文献的基本特征和文献质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征和文献质量评分Table 1 Basic features and literature quality scores of the involved literature

2.3 Meta分析结果 Meta分析结果显示，年龄增长、年龄≥40岁、年龄≥60岁、GCS评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤、开放性损伤、颅底骨折、脑水肿、脑挫裂伤、脑疝、蛛网膜下腔出血、脑室出血、使用脱水药、手术、感染、高热、呕吐是TBI患者发生低钠血症的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 TBI患者发生低钠血症危险因素的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of hyponatremia in patients with TBI

2.4 敏感性分析 敏感性分析结果显示，更换效应模型后各危险因素的合并效应量接近，未发生明显改变，说明Meta分析结果基本稳健可靠，见表3。纳入年龄≥40岁的文献，剔除王振兴等［21］文献后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.86），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄≥40岁是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=4.22，95%CI（1.93，9.25），Z=3.60，P＜0.001〕。纳入颅底骨折的文献，剔除韩宇涵等［12］文献后，各文献间无统计学异质性（I2=35%，P=0.10），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，颅底骨折是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=3.07，95%CI（2.45，3.86），Z=9.73，P＜0.001〕。纳入脑水肿的文献，剔除韩宇涵等［12］文献后，各文献间无统计学异质性（I2=50%，P=0.03），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，脑水肿是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=2.72，95%CI（2.24，3.31），Z=10.02，P＜0.001〕。纳入脑挫裂伤的文献，剔除杨吉月［22］文献后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.49），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，脑挫裂伤是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=2.82，95%CI（2.24，3.54），Z=8.91，P＜0.001〕。纳入蛛网膜下腔出血的文献，剔除王振兴等［21］文献后，各文献间无统计学异质性（I2=43%，P=0.06），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，蛛网膜下腔出血是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=1.36，95%CI（1.04，1.78），Z=2.23，P=0.03〕。纳入脑室出血的文献，剔除JUNG等［35］研究后，各研究间无统计学异质性（I2=38%，P=0.13），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，脑室出血是TBI患者发生低钠血症的危险因素〔OR=2.86，95%CI（2.21，3.71），Z=7.94，P＜0.001〕。其余因素逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，结果基本可靠。

表3 TBI患者发生低钠血症危险因素的Meta分析敏感性分析结果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of hyponatremia in patients with TBI

2.5 发表偏倚 漏斗图显示，报道GCS评分≤8分、颅底骨折、脑水肿、蛛网膜下腔出血、手术的文献，散点左右分布不均匀，提示可能存在发表偏倚，见图2～6。纳入GCS评分≤8分的文献Begg's检验结果显示，Z=2.01，P=0.045；Egger's检验结果显示，t=2.30，P=0.035，提示可能存在发表偏倚。纳入颅底骨折的文献Begg's检验结果显示，Z=1.15，P=0.250；Egger's检验结果显示，t=1.25，P=0.235，提示存在发表偏倚的可能性较小。纳入脑水肿的文献Begg's检验结果显示，Z=1.10，P=0.273；Egger's检验结果显示，t=0.81，P=0.436，提示存在发表偏倚的可能性较小。纳入蛛网膜下腔出血的文献Begg's检验结果显示，Z=0.92，P=0.360；Egger's检验结果显示，t=0.21，P=0.836，提示存在发表偏倚的可能性较小。纳入手术的文献Begg's检验结果显示，Z=0.71，P=0.477；Egger's检验结果显示，t=-0.35，P=0.730，提示存在发表偏倚的可能性较小。

图2 报道GCS评分≤8分文献的漏斗图Figure 2 Funnel plot reporting literature of GCS score≤8 points

图3 报道颅底骨折文献的漏斗图Figure 3 Funnel plot reporting literature of skull base fracture

图4 报道脑水肿文献的漏斗图Figure 4 Funnel plot reporting literature of cerebral edema

图5 报道蛛网膜下腔出血文献的漏斗图Figure 5 Funnel plot reporting literature of subarachnoid hemorrhage

图6 报道手术文献的漏斗图Figure 6 Funnel plot reporting literature of surgical

3 讨论

3.1 本研究纳入文献的质量评价 本研究共纳入文献24篇，包括病例对照研究20篇、横断面研究3篇和队列研究1篇。纳入文献质量评价结果显示，高质量文献11篇，中等质量文献13篇，纳入文献的总体质量尚可，故本研究Meta分析结果具有一定可信度。

3.2 TBI患者发生低钠血症的危险因素分析

3.2.1 TBI患者发生低钠血症与年龄、GCS评分、损伤程度、损伤部位、损伤类型有关 本研究结果显示，年龄增长、年龄≥40岁、年龄≥60岁、GCS评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤、开放性损伤是TBI患者发生低钠血症的危险因素。（1）在TBI患者中，以中老年人群居多，年龄增长会增加其低钠血症发生风险［36］，可能是由于随着年龄增长机体功能减退，多发各种慢性病、肿瘤等，肾脏对钠离子的调节能力降低，并且长期服用多种药物，易引起各种内分泌疾病而导致低钠血症［37］。（2）GCS包括睁眼反应、言语反应和肢体运动3个方面，得分范围为3～15分，其中3～8分为重度、9～12分为中度、13～15分为轻度［38］，GCS评分不仅与患者意识障碍程度有关，也可体现颅脑损伤的严重程度。本研究结果显示，GCS评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤的TBI患者发生低钠血症的风险分别是GCS评分＞8分、轻度损伤、单侧损伤的TBI患者的2.79、3.55、1.75倍，与王振兴等［39］研究结果一致，该研究表明，颅脑损伤程度越严重则血钠水平越低。分析其原因可能为GCS评分≤8分、中重度损伤及双侧损伤的TBI患者中枢神经系统损伤更为严重，大多数患者陷入昏迷状态，无法正常进食、进水，导致患者易发生电解质紊乱。（3）开放性损伤与外界相通易发生颅内感染，导致下丘脑微环境发生改变，而相关功能受损可诱发低钠血症。鉴于此，医护人员应重点关注高龄、GCS评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤、开放性损伤的TBI患者，尤其在患者入院初期，要时刻关注GCS评分的动态变化，做到早发现早处置，预防患者发生低钠血症。

3.2.2 TBI患者发生低钠血症与合并颅底骨折、脑水肿、脑挫裂伤、脑疝、蛛网膜下腔出血、脑室出血有关 本研究结果显示，颅底骨折、脑水肿、脑挫裂伤、脑疝、蛛网膜下腔出血、脑室出血是TBI患者发生低钠血症的危险因素。分析其原因可能为：（1）伴有颅底骨折的TBI患者可出现脑脊液漏，脑脊液循环发生异常，导致下丘脑相关功能障碍而诱发低钠血症；（2）TBI伴脑水肿会使颅内压升高、局部血液循环紊乱，刺激下丘脑渗透压感受器［40］，导致激素分泌异常，从而诱发低钠血症，而低钠血症可进一步引发血管痉挛、加重脑水肿，造成低钠血症-脑水肿的恶性循环，而脑挫裂伤和脑疝等症状可破坏血脑屏障，使脑水肿和颅内压增高进一步恶化，导致低钠血症发生率进一步增高［41-42］；（3）伴有蛛网膜下腔出血或脑室出血时，下丘脑供血不足导致脑组织缺血缺氧，神经元功能损伤，进一步引起抗利尿激素分泌异常而诱发低钠血症［43-44］。因此，在临床实践中建议医护人员对合并有上述症状的TBI患者予以重视，密切监测患者病情变化，尽早识别和筛查低钠血症高风险人群。

3.2.3 TBI患者发生低钠血症与使用脱水药、手术、感染、高热、呕吐有关 本研究结果显示，使用脱水药、手术、感染、高热、呕吐是TBI患者发生低钠血症的危险因素。分析其原因可能为：（1）使用脱水药的TBI患者发生低钠血症的风险是未使用脱水药的TBI患者的2.52倍，可能是由于治疗过程中长期大量使用甘露醇、呋塞米等利尿剂，导致大量钠离子被排出，从而引发低钠血症［45］。（2）TBI患者一旦发生切口感染、颅内感染，不仅影响下丘脑功能，而且会引起高热；TBI患者因存在意识障碍需长期卧床，易并发呼吸和泌尿系统感染，重型TBI患者甚至出现中枢性高热，其体内的钠离子及体液随大量汗液排出，并因食欲差而进食减少，钠盐摄入不足，从而引发低钠血症［23］。（3）TBI患者可因颅内压升高而出现呕吐症状，导致体液及钠离子大量丢失，从而造成低钠血症。因此，医护人员在TBI患者出现上述情况时应积极采取针对性干预方案，适当采取预防性补钠措施，必要时给予鼻胃（肠）管营养，科学合理地补充钠盐，同时记录液体出入量变化，及时、动态监测血清钠离子水平，以维持水电解质平衡，降低TBI患者发生低钠血症的风险。

3.3 局限性 （1）本研究纳入文献类型大多为病例对照研究，此类研究的因果论证力度比较弱；（2）本研究纳入文献国内研究居多，且研究对象和样本量等有所不同，存在一定异质性；（3）目前能够纳入Meta分析的危险因素数量有限，导致对TBI患者发生低钠血症危险因素的评估尚不全面；（4）个别危险因素纳入文献数量较少，其结果可靠性有待商榷。

综上所述，年龄增长、年龄≥40岁、年龄≥60岁、GCS评分≤8分、中重度损伤、双侧损伤、开放性损伤、颅底骨折、脑水肿、脑挫裂伤、脑疝、蛛网膜下腔出血、脑室出血、使用脱水药、手术、感染、高热、呕吐是TBI患者发生低钠血症的危险因素。然而，由于本研究存在一定局限性，且现有TBI患者发生低钠血症危险因素的研究证据尚不充分，为了科学、全面地评估TBI患者发生低钠血症的危险因素，建议今后开展大样本量、多中心、高质量的前瞻性研究予以进一步验证。

作者贡献：贾瑶、李思彤进行文章的构思与设计，资料整理；贾瑶进行研究的实施与可行性分析，论文撰写；贾瑶、李思彤、梁新慧进行资料收集；贾瑶、梁新慧进行统计学处理；贾瑶、李杨、姜雪进行论文的修订；姜雪负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。