桃核承气汤治疗卒中后认知障碍的疗效及其对患者认知功能和血清脂联素水平的影响

丁彩霞，盛蕾，张兰坤，胡丹，肖婧，李传游

流行病学调查显示，卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中的常见并发症，主要表现为记忆力和执行功能下降、理解障碍、交流困难等，其总体发病率高达80.97%，给社会及家庭带来沉重的负担［1］。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白，具有抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗炎、胰岛素增敏、降血糖等作用［2-3］。笔者前期研究表明，脂联素水平降低是PSCI的独立危险因素，而上调脂联素水平有可能成为临床治疗PSCI的新途径［4］。大量临床及循证研究均显示，中医药治疗PSCI具有疗效显著且不良反应少等优势［5-7］。本研究结合《伤寒论》中的“上焦蓄血则善忘”“太阳病不解，热结膀胱，其人如狂，血自下，下者愈……乃可攻之，宜桃核承气汤”等经典理论及国医大师周仲瑛“瘀热阻窍”学说［8］，采用桃核承气汤治疗PSCI患者，观察其疗效及其对患者认知功能和血清脂联素水平的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《卒中后认知障碍管理专家共识（2017）》［9］中PSCI的诊断标准。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则：试行》［10］中“痴呆”的诊断标准及《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》［11］中血管性痴呆中医辨证量表（Scale for the Differentiation of Syndromes of Vascular Dementia，SDSVD）瘀热互结证四诊信息。主症：记忆减退、思维迟钝、神情呆滞。次症：（1）心烦不眠或谵妄；（2）面红目赤或面色及爪甲紫暗；（3）声高气粗或气促；（4）口苦口干，喜冷饮；舌脉：舌暗红或红绛或有瘀斑瘀点，舌下脉络紫暗，苔黄或灰黑干燥，脉弦滑或弦数等。主症必备，且具备次症中任意2项及相关舌脉，即可诊断PSCI。

1.2 纳入、排除及脱落标准 纳入标准：（1）简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）均评为认知障碍。（2）卒中首次发病，PSCI病程≤6个月。（3）年龄50～80岁，意识清楚，无吞咽功能障碍。（4）受试者及其家属自愿签署知情同意书。排除标准：（1）卒中发病前已有认知障碍者；（2）认知障碍由其他原因（如脑出血、脑外伤、颅内感染、颅内占位病变等）所致者；（3）伴有严重精神症状、中重度抑郁、失语等影响认知功能评定者；（4）肝、肾功能不全者；（5）合并严重原发性疾病如心血管、呼吸系统、内分泌、消化系统疾病者；（6）对多奈哌齐或桃核承气汤中任何成分过敏者。脱落标准：（1）失访者；（2）依从性差，如不能坚持或规律服药者；（3）治疗期间发生严重不良心血管事件者。

1.3 研究对象 选取2018—2019年于南京中医药大学第二附属医院神经内科门诊就诊的PSCI患者100例。采用随机数字表法将患者分为常规组和桃核承气汤组，每组50例。常规组中因失访脱落1例，最终纳入49例；桃核承气汤组中因依从性差及失访脱落3例，最终纳入47例。两组患者年龄、性别、合并疾病、文化程度及卒中病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获得南京中医药大学第二附属医院医学伦理委员会批准（2018SEZ-003-01）。

表1 常规组与桃核承气汤组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group

1.4 治疗方法 根据《卒中后认知障碍管理专家共识（2017）》［9］中的治疗原则，常规组患者给予抗血小板聚集、调脂稳定斑块、控制血压及血糖等基础治疗，同时给予多奈哌齐片〔卫材（中国）药业有限公司生产，国药准字H20050978，5 mg/片〕，5 mg/次，每晚睡前服用。

桃核承气汤组患者在常规组基础上加用桃核承气汤进行治疗。组方如下：桃仁10 g，制大黄6 g（后下），桂枝10 g，芒硝3 g（冲服），（炙）甘草6 g。化裁法：血瘀甚者加三七粉6 g（冲服），丹参15 g；痰湿甚者加法半夏10 g，石菖蒲10 g；气虚甚者加黄芪30 g，当归10 g；便溏明显者去芒硝。1剂/d，由本院药学部中药煎药室统一煎取400 ml，分早晚2次饭后温服。

两组均以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.5 观察指标 （1）治疗后参照《中药新药临床研究指导原则：试行》［10］及《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》［11］评定两组患者中医证候疗效,分为、临床缓解、显效、有效、无效。（2）治疗前及治疗后采用MMSE、MoCA评估患者认知功能。MMSE分为定向、记忆力、注意力和计算力、回忆、语言5个方面，总分为30分，文盲者MMSE评分≤17分、小学文化程度者MMSE评分≤20分、初中及以上文化程度者MMSE评分≤24分为存在认知障碍。MoCA总分为30分，MoCA评分＜26分（受教育年限＜12年加1分）为存在认知障碍。（3）治疗前及治疗后采用SDSVD评估患者中医症状改善情况。SDSVD总分为30分，SDSVD评分≥7分即可诊断为瘀热互结证。（4）治疗前及治疗后分别收集患者空腹肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径5.5 cm），取上清液，置于EP管内于-80 ℃冰箱中保存，采用放射免疫法检测血清脂联素水平。（5）记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效 桃核承气汤组中医证候疗效优于常规组，差异有统计学意义（u=2.418，P=0.016），见表2。

表2 常规组与桃核承气汤组中医证候疗效〔n（%）〕Table 2 The therapeutic effects of traditional Chinese medicine syndromes of the regular group and the Taohe Chengqi decoction group

2.2 MMSE、MoCA、SDSVD评分 治疗前，两组MMSE、MoCA、SDSVD评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组MMSE、MoCA评分分别高于本组治疗前，SDSVD评分分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，桃核承气汤组MMSE、MoCA评分高于常规组，SDSVD评分低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 常规组与桃核承气汤组治疗前后MMSE、MoCA、SDSVD评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，and SDSVD scores between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

表3 常规组与桃核承气汤组治疗前后MMSE、MoCA、SDSVD评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，and SDSVD scores between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

注：MMSE=简易精神状态检查量表，MoCA=蒙特利尔认知评估量表，SDSVD=血管性痴呆中医辨证量表；a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数MMSE评分MoCA评分SDSVD评分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组 49 18.3±3.6 22.8±2.9a 18.1±3.2 21.8±2.4a 15.4±3.4 11.8±2.8a桃核承气汤组 47 18.9±3.8 25.3±3.0a 18.7±3.9 24.1±2.5a 15.2±3.2 9.0±1.4a t值0.7504.0790.9074.7120.2606.045 P值0.455＜0.0010.367＜0.0010.795＜0.001

2.3 血清脂联素水平比较 治疗前，两组血清脂联素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清脂联素水平分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，桃核承气汤组血清脂联素水平高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 常规组与桃核承气汤组治疗前后血清脂联素水平比较（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum adiponectin levels between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

表4 常规组与桃核承气汤组治疗前后血清脂联素水平比较（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum adiponectin levels between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别例数治疗前治疗后常规组494.99±0.656.40±0.58a桃核承气汤组474.97±0.558.03±0.82a t值0.09111.282 P值0.927＜0.001

2.4 不良反应 两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

PSCI的发病除与卒中类型、病变部位、病灶特点及卒中次数等因素相关外，亦与高血压、2型糖尿病、心肌梗死、心房颤动、代谢综合征及吸烟、饮酒等高危因素密切相关［12-13］。其治疗上主要是在卒中用药基础上加用胆碱酯酶抑制剂、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等药物以改善患者认知功能，目前中医药已经被广泛应用于PSCI的治疗［14］。

中医学虽无“卒中后认知障碍”的病名记载，但结合临床表现可将其归属于“中风”“健忘”“呆病”等范畴。传统中医理论认为中风的发病与风、火、痰、瘀、虚等病理因素相关［15］。近年来，笔者详细阅读先贤经典医籍载录，尤其受国医大师周仲瑛“瘀热阻窍”学说的影响，结合PSCI常见之记忆下降、思维迟钝、神情呆滞、烦躁不眠、谵妄、面红目赤或唇甲紫暗等临床证候，与《伤寒论》“上焦蓄血则善忘”“太阳病不解，热结膀胱，其人如狂，血自下，下者愈……乃可攻之，宜桃核承气汤”一致，认为健忘、呆病与瘀、热病理因素亦密切相关，提示脑部瘀血可致健忘、呆病。“其人喜忘者，必有蓄血”“本有久瘀血，故令喜忘”，进一步表明蓄血与善忘互为因果。因此，笔者认为，蓄血乃邪热与瘀血互结所成，PSCI乃因瘀热互结，上扰清窍，气血逆乱，心神受扰所致。治疗上宜以泄热化瘀、开窍通腑为主，方药以桃核承气汤为主方。桃核承气汤系《伤寒论》经典名方，由桃仁、大黄、桂枝、甘草、芒硝组成，方中桃仁苦甘平，可活血破瘀；大黄苦寒，可下瘀泻热。二者合用，瘀热并治，共为君药。芒硝咸苦寒，可泻热软坚，助大黄下瘀泻热；桂枝辛甘温，可通行血脉，既助桃仁活血祛瘀，又防芒硝、大黄寒凉凝血之弊，共为臣药。桂枝与芒硝、大黄同用，相反相成，桂枝得芒硝、大黄则温通而不助热；芒硝、大黄得桂枝则寒下又不凉遏。（炙）甘草可护胃安中，并缓诸药之峻烈，为佐使药。全方有机配伍，通过下瘀血、泄血热，釜底抽薪，达到热清瘀散而神清智明的目的。本研究结果显示，桃核承气汤组中医证候疗效优于常规组，MMSE、MoCA评分高于常规组，SDSVD评分低于常规组，血清脂联素水平高于常规组。

脂联素是认知功能的重要调节因子，研究显示，脂联素敲除的小鼠表现为认知缺陷，上调脂联素可以改善海马突触形成的功能障碍［16］。因此，桃核承气汤改善PSCI患者认知功能可能与其上调脂联素水平有关。

综上所述，桃核承气汤可有效提高PSCI患者的中医证候疗效，改善认知功能，上调血清脂联素水平，且未见明显不良反应。但本研究为单中心、小样本量研究，后期将进一步扩大样本量、开展多中心随机对照研究，增加观察指标，以全面分析桃核承气汤的作用机制。

作者贡献：丁彩霞进行文章的构思与设计，资料整理，论文撰写；丁彩霞、盛蕾进行研究的实施与可行性分析；胡丹、肖婧、李传游进行资料收集；丁彩霞、张兰坤进行统计学处理；张兰坤进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。