腹膜后肉瘤外科诊疗新进展

张 勇 朱 涛

腹膜后肉瘤(retroperitoneal sarcoma,RPS)是发生在腹膜后间隙的软组织肉瘤(soft tissue sarcomas,STS)的统称。不同病理类型的RPS的生物学行为、预后、局部复发及远处转移情况的差异较大。目前,研究者们普遍认为外科手术是RPS治疗的基石,也是可能治愈RPS的可靠方法。实现肿瘤的R0切除始终是外科医师追求的目标,也是影响患者预后的重要因素。由于RPS常累及周围毗邻器官,为了实现R0切除,普外科医师在实施手术的过程中常与泌尿外科、妇产科、血管外科等专科医师合作,联合切除腹盆腔多个脏器及受侵犯的血管,手术范围大也导致患者手术相关并发症的发生率增高,甚至发生严重并发症。即使实现根治性切除,RPS患者5年内的局部复发率仍超过20%。因此,RPS相关的诊疗指南多推荐此类疾病在被诊断后应转诊至高通量肉瘤诊疗中心,并且由经验丰富的外科医师主诊。

1 概 述

STS是罕见且具有高度异质性的恶性肿瘤,约占成人恶性肿瘤的1%,其中RPS约占STS的10%,发病率约为0.76/10万人[1]。已经明确的RPS组织病理学类型多达70多种,常见的肿瘤类型包括脂肪肉瘤(liposarcoma,LPS)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma,LMS)、孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor,SFT)、未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)和恶性周围神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST),其中以LPS最多,约占RPS的50%,其次为LMS,约占30%。绝大多数RPS患者早期无任何症状,部分患者在肿瘤长大时会出现腹痛、腹胀、背痛等压迫症状。肿瘤体积增大会导致患者的体重和腹围增加,患者常误以为自身肥胖而延误诊治。少数患者在病程中会出现消化道、泌尿生殖道梗阻,胰腺炎和缺血性结肠炎等,而以急腹症为首发症状的RPS的处理往往十分棘手。

由于RPS缺乏特异性症状和体征,疾病诊断主要依赖影像学检查和穿刺病理活组织检查(简称活检)。影像学检查可以指导医师制订手术方案,术前穿刺活检可以明确肿瘤组织学类型,便于MDT讨论,从而为患者提供最佳的治疗方式。

2 影像学检查与病理诊断

CT是RPS诊断中应用最广泛的影像学检查,可被用于确定肿瘤的位置、大小、数目,鉴别良、恶性,明确肿瘤与周围脏器及重要血管神经的解剖关系,判断肿瘤是否发生远处转移,能否完整切除并协助医师术前制订手术方案。当肿瘤巨大时,通过CT影像区分RPS和周围正常解剖结构存在一定的困难。有经验的放射科专家可通过CT影像鉴别分化良好的脂肪肉瘤与血管平滑肌肉瘤,但是其他组织学类型往往需病理活检才能做出正确诊断。

MRI在RPS的诊断中具有独特优势,特别是在鉴别诊断方面弥补了CT的不足。MRI主要用于碘造影剂过敏,CT诊断不明确或需进一步评估肌肉、骨骼、神经和脊柱受累情况的患者。使用抑脂技术可以鉴别高分化脂肪肉瘤(well differentiated liposarcoma,WDLS)和脂肪瘤[2]。对于需要进行放射治疗(简称放疗)的患者,MRI可协助评估其肿瘤累及范围及周围组织的水肿情况。

近年来,基于CT和MRI的三维(3D)可视化技术已被广泛应用于临床。3D可视化技术可以帮助外科医师更准确地观察肿瘤与周围毗邻器官和血管的关系,在术前协助医师讨论制订手术方案。

PET-CT对评估肿瘤是否发生远处转移有预警作用。Ioannidis等[3]的荟萃分析表明,PET-CT甚至可以区分高级别肿瘤与低级别肿瘤,但尚无法鉴别低级别肿瘤与良性肿瘤。

在超声或CT引导下经皮空芯针穿刺活检是RPS诊断的金标准。对于腹腔深处或特殊位置的肿瘤,通过内镜超声下穿刺活检也得到了越来越多的应用。术前穿刺活检适用于需要明确肿瘤性质和组织来源以行药物治疗的患者,其禁忌证包括有严重出血倾向、伴大量腹水或穿刺路径无法避开大血管和胰腺。细针穿刺活检往往无法提供准确的诊断,并且会延迟治疗,所以应尽量避免;而空芯针穿刺活检诊断高级别RPS的特异度为0.98,阳性预测值为0.85,阴性预测值为0.78[4]。Young等[5]发现,61%的患者术前穿刺活检结果与术后病理学结果一致,且活检结果对WDLS和LMS有鉴别诊断价值。Berger-Richardson等[6]研究发现,经皮穿刺活检的早期并发症发生率为3.4%,穿刺活检后肿瘤内出血一般无需处理,穿刺或肿瘤破裂大出血的情况比较少见。一般认为,穿刺活检并不影响患者的总生存期(overall survival,OS),但也有研究[7]发现,穿刺活检经针道播散的发生率约为2%。如缺乏3D图像引导,应慎重对疑似RPS患者进行开腹或腹腔镜活检,获取的标本可能无法提供正确诊断,且可能造成腹腔内肉瘤组织播散和血管神经组织损伤。

3 外科治疗进展

3.1 手术切除原则(R0/R1) 手术仍然是RPS治疗的基石,也是治愈RPS的可靠方法。术前应通过影像学检查仔细评估手术的可行性,精准规划术中手术入路、肿瘤切缘,以及可能涉及的结构和器官。若肿瘤已经累及双侧肾脏、脊髓或浸润肠系膜上动脉等结构,则不得不放弃肿瘤的根治性切除的计划。跨大西洋腹膜后肉瘤协作组(Trans-Atlantic Retroperitoneal Sarcoma Working Group, TARPSWG)发表的《成人原发性RPS的治疗共识》(简称TARPSWG共识)中建议,RPS手术应实现宏观完整切除(R0/R1),并尽可能降低镜下切缘阳性率[8]。能否实现R0切除是影响患者预后的重要因素之一。近年来,随着更加积极的手术策略的应用,R0切除率已经达到70%～95%。但是,由于腹膜后缺乏筋膜平面且RPS常毗邻关键的血管和神经,相较于其他解剖位置的肿瘤,现实中RPS很难达到真正的R0切除。一项纳入382例原发性RPS患者的研究[9]结果表明,接受R0切除患者的肿瘤复发率显著降低(P=0.008)且OS明显延长(P=0.01)。Lehnert等[10]的研究也证实,R1切除会增加局部复发的风险且预后较差。美国的一项大型回顾性研究[11]纳入了4 015例RPS患者,其中64.6%的患者实现了R0切除,35.4%的患者实现了R1切除;R0切除患者的中位OS显著长于R1切除患者(P<0.001)。但Lewis等[12]的单中心研究却得到了相反的结论,其结果表明,R0切除患者与R1切除患者肿瘤无复发生存时间的差异无统计学意义(P=0.2)。关于RPS切缘的分歧可能与研究的设计相关,不同组织学类型肿瘤的预后不同。此外,由于尚缺乏标准化的标本处理方案,临床医师无法准确评估体积较大肿瘤的所有边缘状态[13]。

3.2 腹腔间隔室手术 腹腔间隔室手术(或扩大切除手术)是RPS最为推荐的手术方式。手术的切口首选腹正中切口,当肿瘤体积较大时可以考虑向肿瘤一侧添加辅助切口。若肿瘤位于肝脏后方或向胸腔延伸,可考虑与胸外科医师联合手术,暴露并仔细评估下腔静脉至右心房的情况,有时甚至要与心外科医师合作,在保证体外循环的条件下完成肿瘤切除[14]。开腹后应充分评估患者的肠道及肠系膜动静脉等大血管是否存在肿瘤包绕。右侧腹肿瘤往往需评估右侧结肠、下腔静脉、右肾、胰头和十二指肠的受累情况。若肿瘤位于左侧,则应评估左肾、远端胰腺、脾、直肠、主动脉及其主要分支。为了实现R0切除以提高疗效,改善肿瘤的局部控制,腹腔间隔室手术往往需要切除肿瘤和邻近的、未受累的器官和结构,并在切除累及的大血管后进行血管重建。Miao等[15]针对腹膜后脂肪肉瘤提出了一种新的手术概念,即全(同侧)腹膜后脂肪切除术(total retroperitoneal lipectomy,TRL),手术切除的范围包括脂肪肉瘤、腹膜后全部脂肪组织、肾周脂肪囊,以及适当的周围器官。该研究结果表明,接受TRL的多灶性脂肪肉瘤患者的OS长于接受腹腔间隔室手术的患者(P=0.027 2)。

3.3 多脏器联合切除 腹腔间隔室手术常需要联合肾脏、结肠、胰腺、脾脏、膈肌等多脏器切除术(multiple visceral resection,MVR)。Bonvalot等[9]的多中心研究结果表明,接受扩大切除的患者3年内局部复发率较标准切除(仅切除肿瘤和累及的器官)的患者降低了40%。Gronchi等[16]的回顾性研究也显示,接受扩大切除的患者5年内局部复发率远低于接受标准手术的患者,扩大切除的患者5年生存率提高约20%。另一项回顾性研究[17]纳入了564例RPS患者,其中233例接受了MVR,MVR患者与非MVR患者死亡率的差异无统计学意义(P=0.25)。

组织病理学器官侵犯(histopathological organ invasion,HOI)是RPS不良预后的独立预测指标。据报道,近25%患者术中无肿瘤侵袭证据的被切除器官术后病理结果却显示HOI[18]。但HOI在RPS领域的评价体系尚未有明确标准。本团队对MVR患者与非MVR患者生存质量差异的研究[19]结果表明,尽管大多数MVR组患者短期生活质量低于非MVR组患者,但是绝大多数MVR患者术后1年的生存质量优于非MVR患者。因此,尽管MVR尚存在一些争议,但建议在兼顾手术风险和术后功能的前提下,应考虑通过扩大切除降低显微镜下切缘阳性率。

肾脏是MVR中常切除的器官之一。既往的小型回顾性研究[20]显示,手术对肾功能的不良影响有限。部分患者术后会出现CKD,但极少数患者会进展至慢性肾衰竭。Stahl等[21]的回顾性研究也表明,尽管肾切除术会增加急性肾损伤和急性肾衰竭的发生风险,但患者进展至慢性肾衰竭的概率很低。即使患者出现一定程度的肾功能不全,切除一侧肾脏也是基本安全的[22]。

对于大多数患者而言,切除结肠等邻近器官相对安全,严重并发症的发生率较低。然而,胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)会使患者的死亡率和术后并发症发生率显著增高。研究[23]结果表明,PD患者的长期生存率并没有明显提高,但40.7%的患者在术后会发生严重并发症。所以,外科医师仍需慎重考虑是否联合PD。

3.4 复发后再切除 根治性切除后RPS仍有较高的复发率,但不同组织学类型的肿瘤复发模式差异较大。LPS和MPNST主要是局部复发,肿瘤远处转移风险较低;而LMS和SFT的局部复发发生率相对较低,但远处复发的发生率较高。一般RPS术后5年内和10年内的肿瘤局部复发率分别为24.0%和33.1%[24]。复发的患者常在进行影像学复查时被发现。对于疑似复发的患者,多学科团队需要综合评估患者以往的治疗方案,并比较既往的影像学和病理资料。对于经充分评估可切除的复发肿瘤,外科手术仍是首选推荐。本团队的研究[25]发现,首次复发患者术后6年的生存率为57.4%,与TARPSWG的研究[26]结果相似。STRASS2临床试验中RPS不可切除的标准定义:①肠系膜上动脉、主动脉、腹腔干和(或)门静脉受累;②骨骼受累;③椎管受累;④肿瘤累及右心房;⑤浸润多个主要器官,如肝脏、胰腺和(或)主要血管[27]。因此,当患者出现上述情况时,还需由经验丰富的外科医师进行评估后决定是否可以进行手术。

复发性RPS的手术时机值得推敲。有学者认为,为了解肿瘤的生物学行为,建议给予较小的无症状肿瘤患者一个观察期[28]。观察期可能有助于更好地选择适合手术切除的患者。Park等[28]的研究发现,局部复发灶生长速率<0.9 cm/月的LPS患者预后优于生长速率>0.9 cm/月的患者。MacNeill等[29]的研究结果也表明,初次局部复发和手术间隔时间更长的患者预后可能更好。复发性RPS的手术目标也是力争达到R0切除。但与原发肿瘤需要扩大切除周围毗邻器官和血管相比,复发肿瘤的手术切除范围仅限于肿瘤直接侵犯的器官和结构。

临床中患者术后出现多次局部复发的情况非常普遍,但患者仍可从手术中获益。Van Houdt等[30]的研究纳入了567例RPS患者,其中400例患者在首次局部复发行R0/R1手术后出现第2次局部复发,接受再次手术患者的中位OS为77个月,而未接受手术患者的中位OS仅为18个月(P<0.001)。但随着复发次数的增加,肿瘤完整切除率及术后生存率也随之降低。

姑息性手术的主要目的为缓解症状,提高患者的生活质量。当前,姑息性手术对于复发性RPS的作用仍然存在争议。纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的一项研究[31]纳入了55例“不可切除”的原发性或复发性LPS患者,结果显示,接受R2切除术的患者与行单纯活检患者相比,中位OS延长了22个月(26个月比4个月,P≤0.000 1)。另一项双机构研究[32]也有类似结果。由于患者能否从姑息性手术中获益仍然存疑,为了避免术后并发症发生并保留功能,必须严格经过MDT讨论后决定是否行姑息性手术[33]。

4 新辅助治疗

在RPS治疗中,新辅助治疗的主要目标是降低肿瘤的局部复发风险,增高R0切除率并减少肿瘤的远处复发,而不是改变手术范围。新辅助放射治疗(neoadjuvant radiotherapy,NRT)可能促使肿瘤的体积缩小、促进肿瘤的假囊增厚进而增高R0切除的概率。但当前NRT在RPS治疗中的地位仍未明确。Jones等[33]的研究首次证实了RPS患者可以从NRT中获益。Turner等[34]的研究结果也表明,NRT后手术可以增高镜下切缘阴性率,且接受NRT的患者局部无复发生存率(P=0.04)和OS(P=0.04)均优于单纯手术组。多中心3期临床试验STRASS-1发现,与单纯手术组相比,NRT联合手术组患者的疾病无复发生存率并未显著改善(P=0.95),但亚组分析显示NRT可以改善低级别WDLS患者的预后[35]。本团队探索了NRT联合安罗替尼应用于1例多形性脂肪肉瘤患者的新辅助治疗,经6个月治疗后肿瘤明显缩小并被成功切除,截至最近一次随访,患者的无复发生存期已超过14个月[36]。螺旋断层放疗(heliac tomograph,HT)是在CT基础上开发的放疗技术,是目前最先进的放疗技术之一。研究[37]显示,在RPS的治疗中,与传统放疗方式相比,HT可提供更高的剂量精度和更少的剂量散布,并减少对周围组织的损伤。

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)针对肿瘤微转移有一定作用,常见的经血液转移的组织学类型如DDLS、LMS可能从中获益。De Sanctis等[38]研究了接受NCT或NRT联合手术治疗对患者预后的影响,患者7年内的生存率和无病生存率分别为63.2%和46.6%。但由于该研究缺乏对照组,所以无法得出有关NCT疗效的结论。Miura等[39]的倾向匹配研究纳入了8 653例RPS患者,1 525例患者接受了围手术期化疗,其中163例患者接受了不同方案的NCT。该研究结果表明,围手术期化疗组患者的中位OS为40个月,短于单纯手术组的52.4个月(P=0.002),但仅从上述数据还无法明确RPS患者是否可以从NCT中获益。STRASS2是第1个应用NCT治疗RPS和盆腔肉瘤的3期临床试验,预计纳入250例高级别DDLS和LMS患者,随机分入单纯手术组和NCT联合手术组,该试验旨在评估NCT对患者OS的影响[27],期待这项试验可以提供新的证据。

近年来,免疫疗法极大地改变了癌症治疗的现状,但针对RPS或常见RPS组织学亚型的免疫治疗试验仍不多。Italiano等[40]汇总了程序性死亡受体1(PD1)和程序性死亡配体1(PD-L1)在STS领域的9个临床试验,其中包括143例RPS患者,发现肿瘤对药物的反应率较低。虽然单独使用免疫抑制剂的结果有些令人失望,但联合其他药物有望提高患者的反应率。本研究团队在2022年报道了1例错配修复(MMR)基因缺失的LMS患者,该患者携带PTEN双等位基因缺失,联合使用抗血管生成剂和派姆单抗(1种PD1抑制剂)后,患者肿瘤缩小,遂进行根治性切除,其无复发生存期已超过36个月[41]。难以通过扩大切除实现肿瘤完整切除的患者可以考虑尝试新辅助治疗。新辅助治疗能否改善患者远期预后仍然有待商榷,期待开展更多的临床研究来明确新辅助治疗的价值。