肝内胆管癌外科治疗进展

陈良瑞 王 葵

肝内胆管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是肝脏第二大原发恶性肿瘤,占原发性肝癌发生率的10%～15%[1]。ICC发病率在全世界范围内呈上升趋势。从20世纪90年代末至21世纪10年代初,我国ICC的年龄标准化发病率从每年0.14/10万人升高至每年0.63/10万人[2-3]。

ICC的发生与多种因素相关,包括肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、先天性胆道发育异常、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝吸虫病,以及其他高危因素,如职业暴露、毒性物质、肥胖症、糖尿病等[1,3]。早期ICC患者常无明显的临床症状,可能仅表现为肝功能减退,进展期可出现腹部或背部疼痛、乏力、恶心、发热、体重减轻、黄疸等[3]。多数ICC患者在确诊时,病情往往已进展到晚期,仅20%～30%的患者适合接受手术治疗[4]。本文针对近年来ICC外科治疗的相关进展进行回顾,以期为其临床诊治提供思路。

1 肝切除术

根治性肝切除术仍是早期ICC的有效治疗方法,患者术后5年总生存率约为20%～35%[4]。因此,对于排除肝脏多发病灶及远处转移的可手术切除的ICC患者,建议行根治性肝切除术。

1.1 手术方式 肝切除术可分为解剖性肝切除和非解剖性肝切除。Hwang等[5]的研究显示,只要获得R0切除,无论选择解剖性肝切除抑或非解剖性肝切除,对患者预后影响的差异无统计学意义。Si等[6]开展的一项纳入702例ICC患者的研究结果显示,行解剖性肝切除术的ⅠB期和Ⅱ期ICC患者的5年生存率和总生存率均高于同期行非解剖性肝切除术的ICC患者。因此,对于肝切除手术方式的选择,应综合考虑患者的肿瘤分期、肿瘤解剖位置、肝脏储备功能及全身状况。对于初始不可切除肿瘤的局部晚期ICC患者,可经MDT讨论后实施新辅助治疗或转化治疗,为患者争取接受根治性切除的机会;但对于已经侵犯大血管的患者,往往需要联合血管切除重建才能获得R0切除[7-8]。

1.2 手术切缘 ICC手术治疗的目标通常为获得肿瘤的R0切除。《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)》[9]首次对R0切除进行了定义:完整切除影像学检查和术中探查发现的所有肿瘤结节,其切缘经组织病理学检查证实为阴性,合并切除肝外直接侵犯器官或组织后切缘也为阴性,排除肝外远处转移和大血管侵犯。不同医疗中心的R0切除率存在差异,能否获得R0切除与肿瘤分期、医师手术水平、患者肝功能情况等因素有关。

肝切除术切缘的宽度目前仍存在争议。当为了获得R0阴性切缘而扩大肝切缘时,可能会导致剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)不足,增高术后肝衰竭和围手术期死亡的发生率[10]。在无其他肝病背景的情况下,评估FLR超过25%的患者可以接受手术切除,但在有肝病背景(如肝硬化)的患者中,FLR应不小于40%[11]。

在保留足够FLR的情况下增加肝脏切缘的宽度可能更有利于患者疾病预后。研究[12-13]结果表明,≥10 mm 的切缘宽度与患者术后生存期延长相关。然而,Murakami等[14]的研究显示,对于获得R0切除的患者,不同切缘宽度对术后复发率的影响无显著差异。一项纳入了国内多中心临床资料的研究[15]结果表明,对于合并微血管侵犯的ICC患者,手术切缘宽度≥1 cm并不能改善患者预后,而对于单发肿瘤且不伴有微血管侵犯的ICC患者,手术切缘宽度≥1 cm可改善患者总体生存和无病生存情况。

总之,在实现R0切除和保留足够FLR的基础上,尽量保留≥1 cm的手术切缘宽度可能更有助于改善患者远期预后。

1.3 腹腔镜技术的应用 腹腔镜技术在ICC治疗中常被用于辅助诊断和手术。由于ICC常伴有隐匿性腹膜或肝转移,建议相关患者行常规腹腔镜探查。腹腔镜探查有助于获得准确的病理学分期,并判断肿瘤的可切除性,20%～36%的ICC患者在腹腔镜探查中被发现有转移性或不可切除性的病灶[16]。

近年来,腹腔镜手术在ICC治疗中的应用逐渐增多。多项研究显示,与开腹手术相比,腹腔镜手术的安全性和疗效的差异均无统计学意义。Ratti等[17]开展的一项病例对照研究比较、分析了在同一医疗机构中20例接受腹腔镜手术(腹腔镜组)与60例接受开腹手术(开腹组)的ICC患者资料,结果显示腹腔镜组的术中出血量显著少于开腹组(200 mL比350 mL,P=0.040),而两组间R0切除率、总生存期和无病生存期的差异均无统计学意义。Lee等[18]亦比较了接受腹腔镜下肝切除术与开腹肝切除术的ICC患者资料,结果显示两种手术方式的并发症发生率、围手术期死亡率和总生存率的差异均无统计学意义。

尽管上述研究结论均支持ICC患者接受腹腔镜下肝切除术有生存获益,但ICC治疗需要更多的解剖性或大范围肝切除,以及淋巴结清扫,技术要求可能较肝细胞癌更高,因此,仍然需要开展多中心、大样本的前瞻性研究以获得更客观、全面的评价结果。

1.4 病理分型与预后 ICC的病理分型包括大胆管型和小胆管型,大胆管型ICC可能起源于肝内大胆管群的衬覆上皮或其附属的胆管旁腺,小胆管型ICC可能起源于肝内小胆管群衬覆上皮。病理诊断时应区分大胆管型与小胆管型ICC,其可参考的免疫组织化学染色指标包括上皮膜抗原(EMA)、细胞角蛋白7(CK7)、细胞角蛋白19(CK19)阳性,黏蛋白-5AC(MUC5AC)、S100钙结合蛋白P(S100P)阳性(即大胆管型),CRP、N-钙黏蛋白(N-cadherin)阳性(即小胆管型)。总体而言,小胆管型ICC术后预后较大胆管型ICC好。此外,可根据治疗需要对相关靶点进行分子检测,推荐的治疗靶点包括成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)和异柠檬酸脱氢酶[NADP(+)]1/2 (IDH1/2)(即小胆管型),人表皮生长因子受体2(HER2)(即大胆管型),以及BRAF(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase)、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)[3]。

2 淋巴结清扫

淋巴结清扫在减少ICC患者局部复发和提高生存率方面的作用仍存在争议。有无淋巴结转移是评估ICC患者预后的重要指标,淋巴结阴性者具有更好的长期预后[8]。一项包含1 377例ICC手术患者的荟萃分析显示,接受淋巴结清扫患者的总生存期和无病生存期并未优于未接受淋巴结清扫的患者[19]。部分学者认为,在有大血管侵犯、术前CEA >5.0 IU/mL,以及有肝十二指肠韧带以外的淋巴结转移的患者中,淋巴结清扫似乎未对患者提供生存获益[13,19]。

然而,多数学者还是认可淋巴结清扫带来的生存获益,Nakagawa等[20]的研究结果表明,淋巴结转移数目少于2枚的患者,行根治性肝切除术加淋巴结清扫可提高其术后生存率。Yoh等[21]对112例接受肝切除术加或不加淋巴结清扫的淋巴结阴性ICC患者进行倾向评分匹配,结果显示接受肝切除术加淋巴结清扫的患者术后1、3、5年生存率和无瘤生存率均高于接受肝切除术不加淋巴结清扫的患者。

目前,多数指南支持行淋巴结清扫。美国癌症联合委员会(AJCC)和美国国立综合癌症网络(NCCN)建议常规行淋巴结清扫[8, 21]。《中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)》[22]建议常规行区域淋巴结清扫(包括肝十二指肠、肝动脉和胰头周围),检出淋巴结数目应不少于6枚。《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)》[3]建议对诊断明确(包括术中病理学诊断明确)的ICC患者常规行淋巴结清扫,并基于肿瘤部位决定淋巴结清扫范围,起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结,起源于肝右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结。

3 肝移植

肝移植治疗ICC的有效性存在争议。在早期的研究中,因接受肝移植治疗的ICC患者的总生存率较低,ICC曾一度被认为是肝移植的禁忌证。近期,一项联合17个移植中心的回顾性研究[23]显示,对于接受肝移植治疗的ICC患者,单发肿瘤直径≤20 mm患者的1、3、5年累计复发率(7%、18%、18%)显著低于单发肿瘤直径>20 mm或多发肿瘤的患者(93%、84%、65%)。Lee等[24]的研究显示,单发肿瘤直径≤20 mm的患者与符合米兰标准的肝细胞癌的患者肝移植后的5年生存率的差异无统计学意义。McMillan等[25]开展的一项临床研究为32例不可切除的局部晚期ICC患者制订了新辅助化学治疗(简称化疗)和肝移植治疗方案,最终共有18例符合条件的患者接受了肝移植,移植术后的1、3、5年总生存率分别为100%、71%和57%。

目前,关于ICC的肝移植治疗尚无统一标准,但肝移植治疗ICC的潜力不可忽视,尤其是针对单发肿瘤直径≤20 mm且合并肝硬化的ICC患者,肝移植治疗显示出较好的长期预后。但仍需更多的回顾性和前瞻性研究验证ICC肝移植的确切疗效。

4 新辅助治疗与辅助治疗

目前针对ICC术后辅助化疗的研究较少。Schweitzer等[26]的一项临床研究纳入了210例接受根治性手术的ICC患者资料,纳入患者应用吉西他滨+顺铂(GC)或奥沙利铂作为辅助化疗方案,结果显示接受术后辅助化疗的ICC患者的预后优于单纯接受手术的患者(中位生存期:33.5个月比18.0个月,P=0.002)。Miura等[27]的一项荟萃分析纳入了2 751例接受手术的ICC患者资料,结果显示术后辅助化疗可改善N1期患者预后(中位生存时间:化疗组为19.8个月比未化疗组为10.7个月,P<0.001)。近期的NCCN指南已将胆道癌的治疗方案独立列出,其中ICC根治性切除术后辅助化疗推荐使用卡培他滨。一项多中心随机对照3期临床研究[28]纳入了447例接受根治性切除的胆道癌患者资料,按意向性治疗人群分组,卡培他滨组的中位总生存期为53个月,观察组为36个月(P=0.028)。其他辅助化疗药物包括吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶等。同时,最新的NCCN 2023指南已将不可切除或有转移的ICC患者的一线优选方案更新为GC联合PD-L1单抗(证据等级为1级),而GC、奥沙利铂+氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX)、吉西他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白和紫杉醇等列为其他推荐方案。同时,GC联合PD-L1单抗的一线优选方案也被推荐用于根治性术后6个月后,以及辅助治疗6个月后的复发患者[8]。在晚期ICC患者的一线治疗中对靶向治疗联合化疗及免疫疗法进行了探索,Shi等[29]报告了特瑞普利单抗、仑伐替尼和吉西他滨联合奥沙利铂作为一线疗法治疗晚期ICC的有效性和安全性,在30例局部晚期和转移性ICC患者中,应用特瑞普利单抗联合仑伐替尼和吉西他滨联合奥沙利铂治疗的客观缓解率为80%,中位总生存期为22.5个月。

关于ICC的术后辅助放射治疗(简称放疗)研究较少。在一项纳入了90例ICC伴区域淋巴结转移患者的研究[30]中,24例患者接受了术后辅助放疗(中位生存期为19.1个月),66例患者未接受术后辅助放疗(中位生存期为9.5个月,P=0.011),结果提示术后辅助放疗能够改善伴区域淋巴结转移的ICC患者的预后。

ICC的新辅助治疗一般包括在手术治疗之前针对肿瘤的全身或局部治疗,其目标是减少术后复发,延长患者生存期。ICC新辅助治疗的潜在获益人群包括:明确可行手术切除的患者和初始不可R0切除的局部晚期患者[31]。ICC新辅助治疗以系统性治疗和局部治疗为主,系统性治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。系统性化疗是最常用于ICC患者的新辅助治疗技术,通常以GC方案为主;ICC的靶向治疗和免疫治疗也是当前研究的热点。新辅助局部治疗包括放疗、经肝动脉放疗栓塞、经肝动脉灌注化疗、肝动脉化疗栓塞和局部消融等。Mason等[32]的一项荟萃分析纳入了2006—2016年美国4 456例接受手术切除的ICC患者资料,结果显示,与未接受新辅助治疗的手术患者相比,接受新辅助治疗的患者死亡风险降低了23%(HR为0.77, 95%CI为0.61～0.97)。Kato等[33]应用吉西他滨作为新辅助化疗方案,为一部分无法切除的局部晚期患者争取接受根治性切除的机会,并且最终有4例患者实现了R0切除。

因此,对于可行手术切除的ICC患者,如果具有高危复发因素,术前进行新辅助治疗可能改善其预后;对于局部晚期难以根治性切除的ICC患者,系统性治疗或联合局部治疗有助于患者得到降期切除的机会[3,8]。但是,目前仍缺乏针对新辅助治疗方案及其是否获益的大规模前瞻性研究。

5 结 语

随着外科技术的发展和对ICC研究的深入,ICC的外科治疗水平已得到很大幅度的提升。近年来,消融、介入治疗(包括肝动脉灌注化疗)、靶向治疗、免疫治疗等在ICC外科治疗中的联合应用均有效地改善了患者的预后,且丰富了一线及围手术期治疗的选择。但围手术期治疗方案、治疗时机、淋巴结清扫、切缘宽度、肝移植等外科治疗问题仍存在诸多争议,期待开展更多的临床和基础研究,以不断改善ICC患者的总体预后。