阴道恶性肿瘤化学治疗进展

刘林英 郭慈仁 孙阳

作者单位：350014 福州 福建省肿瘤医院妇科，福建医科大学肿瘤临床医学院

原发性阴道恶性肿瘤发病率较低，仅占妇科恶性肿瘤的1%～2%，好发于绝经后女性，平均发病年龄约为67 岁，鳞癌是主要的病理类型，约占总体病例的90%［1］，黑色素瘤、横纹肌肉瘤等特殊病理类型少见。阴道恶性肿瘤的发病与人类乳头病毒（human papillomavirus，HPV）感染密切相关，其组织学、自然病程与宫颈癌相似，因此可参照宫颈癌治疗原则［2］，如病灶位于阴道下1/3 时，应同时参照外阴癌的治疗方法［3］。手术和放射治疗是原发性阴道恶性肿瘤的传统治疗手段，此外，化学治疗、联合放疗及靶向免疫治疗的作用在临床上也越来越受到重视。本文就原发性阴道恶性肿瘤的化学治疗进展作一综述，以期为阴道恶性肿瘤的临床治疗提供借鉴。

1 原发性阴道癌的化学治疗

1.1 新辅助化疗

手术作为阴道癌的治疗手段之一，适用于早期、病灶局限的患者［4］。但局部晚期阴道癌的瘤体位置毗邻尿道、直肠等多个重要脏器，行根治性手术的创伤较大并且易引起并发症，导致患者生活质量下降［5］。新辅助化疗可缩小肿瘤体积，为局部晚期阴道癌患者争取手术机会并降低手术风险，是一种可行的治疗选择。BENEDETTI 等［6］分析了11例Ⅱ期阴道癌患者，所有患者均接受3个周期紫杉醇（75 mg/m2，每3周1次）联合顺铂（75 mg/m2，每3周1次）新辅助化疗，随后完成根治性手术，约90%患者达到临床完全缓解或部分缓解，27%的患者达到组织学完全缓解，且3%的患者达到无病生存。类似的个案报道也显示了早期阴道癌患者在接受新辅助化疗后，术后病理提示肿瘤退缩满意，预后良好［7-9］。因此认为，新辅助化疗后手术是一种可行的治疗选择。

1.2 辅助化疗

阴道癌术后辅助治疗的指征包括切缘阳性或淋巴结阳性。阴道癌对放疗敏感，尤其是在发病早期，放疗效果甚至与手术相当［10］。一项基于美国国家癌症研究所SEER数据库的亚组分析对比了手术与放疗顺序对1 085例阴道癌患者预后的影响，结果显示阴道癌手术后辅以术后放疗预后较好［5］。因此，放疗被推荐为阴道癌术后主要的辅助治疗选择［3，11］。然而，目前有关阴道癌患者术后辅助化疗或术后放化疗的研究较少，鉴于系统化疗可能有助于减少微转移而改善预后，在临床诊疗过程中可根据患者病情采取经验性术后辅助化疗或放化疗［12-13］。根据ESGO、ESTRO、SIOPe 共同发布的最新阴道癌管理指南，若组织学确诊淋巴结阳性，建议在辅助放疗中增加以铂类药物为基础的同步化疗（推荐等级ⅣA 级）；切缘阳性也可考虑该方案（推荐等级ⅣB 级）［14］。尽管如此，对于术后放化疗或术后巩固化疗的价值，目前尚不明确，临床治疗中应结合病理类型、分期、淋巴结受累情况等综合考量。

1.3 同步放化疗

同步放化疗作为中晚期宫颈癌的主要治疗手段是否也适用于中晚期阴道癌治疗目前仍有争议，主要原因是阴道癌发病率低，且现有研究主要以小样本、回顾性研究或病例报道为主，尚缺乏高质量研究证据。SAMANT 等［15］报道了12 例中晚期阴道癌患者接受基于顺铂（40 mg/m2，每周1 次）同步放化疗后局部控制良好，5年总生存率、无进展生存率和局部无进展生存率分别为66%、75% 和92%。 MIYAMOTO等［16］回顾性分析了71 例阴道癌患者的临床资料，发现同步放化疗患者的预后明显优于单纯放疗者，单纯放疗和同步放化疗的3 年总生存率分别为56%和79%（P=0.037），3 年无病生存率分别为43%和73%（P=0.011）。类似的，LALISCIA 等［17］研究也发现同步放化疗与较好的预后相关（PPFS=0.02，POS=0.009）。此外，一项基于国家癌症数据库（national cancer data base，NCDB）且作为目前规模最大的阴道癌同步放化疗相关报道，共纳入8 222例阴道癌患者，发现与单纯放疗相比，同步放化疗的患者中位生存期明显提高［18］。然而，也有研究显示放化疗并不能改善阴道癌患者预后。一项基于SEER 数据库的研究纳入326例65 岁以上中晚期原发性阴道癌患者，结果发现，对比单纯放疗，同步放化疗并未改善患者预后［19］。另一项韩国多中心研究纳入152 例接受根治性放疗阴道癌患者，结果显示同步放化疗相较单纯放疗预后更差［20］。最新一项来自美国梅奥诊所的回顾性研究也发现，与单纯放疗相比，同步放化疗不会改善患者预后，无论是在Ⅰ/Ⅱ期还是Ⅲ/Ⅳ期患者中，5 年总生存率及无进展生存率均未得到改善［12］。综上所述，目前仍然缺乏大样本的前瞻性研究明确同步放化疗在中晚期阴道癌治疗中的益处，但对于需要接受放疗的阴道癌患者，同步放化疗可能获益，值得进一步研究。

1.4 姑息化疗

放疗和手术治疗对于晚期或复发转移阴道癌作用有限，而其系统化疗方案尚未达成共识［2，11］。目前治疗方案主要参考宫颈癌的治疗方法，通常以铂类化疗作为一线治疗。早期由美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）发起的一项Ⅱ期临床试验纳入了22例晚期或复发阴道癌患者，给予顺铂（50 mg/m2，每3 周1 次）化疗，结果发现16 例阴道鳞癌患者中只有1 例患者达到完全缓解［21］。由于阴道癌对化疗反应率不同，临床实践中可考虑联合其他系统治疗，如免疫疗法、靶向治疗等，以改善患者预后［22-24］，但仍需更多研究验证。

1.5 保育化疗

化疗通常不被推荐单独用于阴道癌的治疗，但对于早期有生育需求的患者，单纯化疗也能使其获益，并可能保留生育功能。DIAO 等［8］报道了2 例阴道鳞癌患者，Ⅰ期和Ⅱ期的各1 例，在接受2 周期顺铂（100 mg/3 周）联合伊立替康（240 mg/3 周）化疗后肿瘤均完全消退。其中Ⅰ期患者在接受该方案化疗4个周期后出现组织学完全缓解，随访45 个月无肿瘤复发征象；Ⅱ期患者出于生育愿望，在4 个周期化疗后接受阴道部分切除，术后病理未见肿瘤细胞残留，继续化疗1 周期，随访48个月无肿瘤复发。提示化疗有可能成为年轻早期阴道癌患者保留生育功能的治疗选择，但远期疗效值得关注。

1.6 介入化疗

动脉化疗栓塞术兼具微创、不良反应少等优点，一方面能有效提高肿瘤局部化疗药物浓度，另一方面还能保留生育能力。在妇科恶性肿瘤中已有相关研究［25-26］。BI等［27］报道了19例行动脉化疗栓塞术的阴道癌患者，其中12 例在栓塞术后继续接受辅助（放）化疗，结果显示4 例患者达到治愈，7 例患者病情稳定，5 年生存率为51.2%。因此认为，介入化疗或可作为阴道癌患者的治疗选择之一，但远期疗效需要进一步研究。

2 特殊病理类型阴道恶性肿瘤的化学治疗

2.1 阴道恶性黑色素瘤的化学治疗

阴道恶性黑色素瘤罕见，具有肿瘤生长快，易转移，预后差等特点，5 年生存率仅为20%［28］。阴道恶性黑色素瘤的治疗主要参照黏膜恶性黑色素瘤及原发性阴道癌的治疗方法，早期首选手术治疗，术后推荐辅助治疗；中晚期采用综合治疗［29-30］。既往认为辅助化疗对黑色素瘤无法发挥作用，直至2013 年的一项Ⅱ期随机对照研究报告了与高剂量IFN-γ-2b相比，术后替莫唑胺联合顺铂辅助治疗可显著改善黏膜黑色素瘤患者的预后［31］。此后，XIA 等［29］对44 例阴道恶性黑色素瘤进行研究，证实术后辅助治疗可改善患者无病生存期（P=0.038），其中术后辅助化疗占46%。2021年，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会推荐以达卡巴嗪或其他口服类似物如替莫唑胺为主的单药或联合用药方案用于阴道恶性黑色素瘤的术后辅助治疗［3］。而且，新辅助化疗可能改善阴道恶性黑色素瘤患者的结局，JANCO等［32］报道了2例阴道恶性黑色素瘤患者接受新辅助化疗后肿瘤缩小50%～60%，并最终在不需要植皮或阴道重建的情况下切除了病变，2例患者均具有较长的无病生存期（分别为2年和5年）。以上研究结果提示，阴道恶性黑色素瘤预后不佳，术后化疗可改善预后，而新辅助化疗的价值也值得进一步验证。

2.2 阴道横纹肌肉瘤的化学治疗

阴道横纹肌肉瘤，又称葡萄样肉瘤，多发于2 岁以下儿童，极罕见。既往大多以手术作为最主要的治疗方式，近年来有研究发现采用保守手术联合术前或术后放化疗可显著提高阴道横纹肌肉瘤患者的生存率［33-34］。欧洲国际小儿肿瘤学会恶性间叶肿瘤委员会（ISPO-MMR）和美国横纹肌肉瘤研究组（IRSG）均推荐根据患儿年龄、肿瘤分期、肿瘤切除情况指导后续化疗方案及巩固疗程。联合化疗方案可用于术前新辅助治疗或术后辅助治疗，主要包括VAI（长春新碱+更生霉素+异环磷酰胺）和VCE（长春新碱+卡铂+依托泊苷）。鉴于阴道横纹肌肉瘤对化疗的敏感性，以及相关研究结果显示化疗方案中的烷化剂累积量会影响患者预后［35-36］，2023 年国际软组织肉瘤联合会（International Soft-Tissue Sarcoma Consortium）首次就女性生殖道横纹肌肉瘤达成国际共识，推荐阴道横纹肌肉瘤可优先考虑新辅助化疗，根据3 个周期化疗后肿瘤退缩情况决定是否增加手术或放疗作为局部补充治疗［37］。阴道横纹肌肉瘤治疗后生存率较高，10 年生存率在90%以上［33］。因此，对阴道横纹肌肉瘤应积极治疗，治疗方案需兼顾保留患者生理、生育功能。

3 化疗联合靶向免疫治疗

随着靶向免疫治疗在宫颈癌、卵巢癌等妇科恶性肿瘤的成功应用，其在阴道癌中的作用也逐渐受到关注。既往研究报道免疫、靶向治疗可改善阴道癌患者的预后［24］，特别是HPV 阳性患者［23-24］。EGGER 等［38］纳入22 例阴道癌患者，发现PD-L1 表达与预后无关，但能长期幸存的患者均接受了免疫治疗或抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向治疗。PORRAGAS-PASEIRO 等［39］也报告1 例阴道透明细胞癌患者，该患者经手术、放疗以及化疗联合靶向治疗后复发，最终接受免疫治疗达到无病生存。类似的，EGGER 等［22］也报道了1 例原发性肺转移阴道腺癌，根据病理结果先后接受化疗联合贝伐珠单抗或曲妥珠单抗、免疫、放疗等，最终达到原发灶缩小、转移灶稳定的长期生存。晚期、复发或转移阴道癌预后较差，单纯化疗疗效有限，以化疗为主联合靶向、免疫治疗用于阴道癌的证据仍不足，需进一步研究探索。在临床实践中，可根据阴道癌患者的病理、病情进展及治疗意愿等综合情况酌情考虑给予包括多种系统治疗在内的综合治疗。

4 小结

原发性阴道恶性肿瘤罕见，国内外均缺乏大样本、前瞻性研究指导治疗决策，该瘤种也是美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中唯一没有临床实践指南的女性生殖系统恶性肿瘤。尽管化疗在阴道恶性肿瘤治疗中有较广泛的应用，但现有研究样本量小且大多为回顾性资料，因此化疗疗效证据尚不明确。此外，确定化疗药物的最佳使用时机应综合考虑患者分期、病理类型、肿瘤大小、术后病理等。鉴于治疗证据有限，应强调阴道恶性肿瘤的筛查、疫苗接种的重要性，并建议确诊患者至有治疗经验的医学中心就诊。