子宫颈癌化学治疗进展

吴达莹 姜瑶 李贵玲

作者单位：430022 武汉 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

宫颈癌是最常见的妇科生殖系统恶性肿瘤。在全球范围内，宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第4 位［1］。最常见的宫颈癌病理类型为鳞癌，约占75%；其次为腺癌，占20%～25%。早期宫颈癌（ⅠA1～ⅡA1 期，除外IB3 期）可采用手术治疗，对于拒绝手术或不能耐受手术的患者，可考虑采用放射治疗；局部晚期宫颈癌（ⅡB～ⅣA期以及ⅠB3/ⅡA2期）采用根治性同步放化疗；晚期（ⅣB 期）及复发转移宫颈癌以化疗、免疫及靶向治疗等系统治疗为主。化学治疗是宫颈癌不可或缺的治疗手段之一，广泛应用于宫颈癌的根治性同步放化疗、辅助治疗以及姑息治疗。目前，NCCN指南主要推荐局部晚期宫颈癌的根治性同步放化疗以及复发转移性宫颈癌的系统治疗。然而，宫颈癌的化学治疗仍有许多值得探讨的问题，包括同步放化疗的方案选择、新辅助化疗与辅助化疗能否带来生存获益、淋巴结阳性患者以及宫颈腺癌患者是否需要接受辅助化疗等，近年来也有较多临床研究对这些问题进行了探索。本文就宫颈癌的新辅助化疗、同步放化疗、辅助化疗以及晚期宫颈癌的化学治疗研究进展作一综述。

1 新辅助化疗

1.1 局部晚期宫颈癌的新辅助化疗

新辅助化疗可以缩小肿瘤体积、控制微转移病灶，减少放疗对肿瘤周围危及器官的损伤。目前多项随机对照临床研究对局部晚期宫颈癌的新辅助化疗进行了探索。ROJAS-ESPAILLAT 等［2］研究发现对局部晚期宫颈癌进行常规新辅助化疗并无生存获益。有研究［3］报道了吉西他滨联合顺铂新辅助化疗（3 个周期）治疗ⅡB-ⅣA 期宫颈癌的疗效，新辅助化疗序贯同步放化疗组与同步放化疗组的3 年无进展生存（progression free survival，PFS）率分别为40.9%、60.4%；3 年总生存（overall survival，OS）率分别为60.7%、86.8%；新辅助化疗序贯同步放化疗组的3 年PFS率和OS率均劣于同步放化疗组。因此，目前并不推荐局部晚期宫颈癌患者进行新辅助化疗。

常规剂量多周期的新辅助化疗往往会延迟放射治疗的开始时间，而且并未带来生存获益，因此研究者们对剂量密集型新辅助化疗进行了探索，希望克服肿瘤的加速再增殖。一项荟萃分析［4］显示采用剂量密集型新辅助化疗（即化疗周期＜14 d、顺铂剂量密度＞25 mg/m2）治疗局部晚期宫颈癌可获得生存获益；而当新辅助化疗周期＞14 d、顺铂剂量密度＜25 mg/m2时，则对生存预后有不利影响。CxII 研究［5］入组了46 例局部晚期宫颈癌患者，在剂量密集型新辅助化疗（卡铂AUC=2，紫杉醇80 mg/m2每周，共6 周）后序贯同步放化疗，结果显示剂量密集型新辅助化疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为70%，放化疗后的ORR 为85%；3 年PFS 率和OS 率分别为67%、68%。基于CxII研究的临床结果，目前正在开展一项Ⅲ期大样本随机对照临床研究（INTERLACE 研究），该研究将对比剂量密集型新辅助化疗序贯同步放化疗与同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效。此外，LI等［6］研究了50例局部晚期宫颈癌患者接受剂量密集型新辅助化疗（顺铂40 mg/m2+紫杉醇60 mg/m2每周，共4 周）后序贯同步放化疗的疗效，结果显示新辅助化疗的完全缓解率为10.4%，部分缓解率为68.8%；治疗结束后12 周的完全缓解率为72.0%，有效率为90.0%；3 年PFS 率和OS 率分别为73.6%、83.9%，新辅助化疗有效的患者PFS 和OS 均优于新辅助化疗无效患者。综上所述，剂量密集型新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中可能具有潜在的益处。然而，剂量密集型新辅助化疗的效果可能受化疗周期和顺铂剂量密度的影响，因此需要仔细权衡治疗方案。进一步的临床研究（如INTERLACE 研究）正在进行，以更全面地评估剂量密集型新辅助化疗与同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的疗效，结果值得期待。

1.2 宫颈腺癌的新辅助化疗

多项小样本研究对新辅助化疗联合手术治疗局部晚期宫颈腺癌的疗效进行了探索。一项Ⅱ期临床研究入组了22 例宫颈腺癌/腺鳞癌患者，评估3 周期紫杉醇联合顺铂子宫动脉栓塞化疗后接受序贯根治性子宫切除术治疗局部晚期宫颈腺癌的疗效。该研究结果显示总体临床反应率为95.4%，其中ⅠB2～ⅡB期（FIGO2009 分期）患者的5 年PFS 率和OS 率分别为70.0%、69.5%［7］。LORUSSO等［8］报道了3个周期新辅助化疗（顺铂/多柔比星/紫杉醇）序贯根治性子宫切除术治疗局部晚期宫颈腺癌的疗效。该研究共入组30例患者，3 例患者达到病理完全缓解，6 例患者残留病灶间质浸润＜3 mm，21 例患者残留病灶间质浸润＞3 mm，中位随访时间为45个月，中位PFS 为37个月，中位OS为48个月。另一项回顾性研究［9］入组了121例IB2-ⅢB 期宫颈腺癌患者，一组行新辅助化疗联合手术治疗，一组行根治性同步放化疗，倾向性匹配结果显示，两组的5 年OS 率分别为25%、4%，新辅助化疗联合手术治疗组显著优于根治性同步放化疗组。上述研究提示，对于宫颈腺癌患者，可以考虑新辅助化疗联合手术治疗。

2 同步放化疗

2.1 术后同步放化疗

淋巴血管侵犯（lympho-vascular space involvement，LVSI）、深间质浸润和巨大肿块是宫颈癌术后的3 个独立预后因素［10］。GOG92 研究显示，术后伴有≥2 项中危因素的患者（Sedlis标准）行单纯放疗有显著生存获益；对于伴有中危因素的腺癌/腺鳞癌患者，生存获益更加明显［11-12］。然而，对于术后伴有≥2 个中危因素的患者，同步放化疗相较单纯放疗能否进一步改善生存尚不清楚。一项回顾性研究［13］入组了79例伴有中危因素的宫颈癌患者，其中55 例接受术后同步放化疗，24例接受术后单纯放疗。该研究结果显示同步放化疗组的无复发生存率显著高于单纯放疗组，血液学毒性发生率也高于单纯放疗组，非血液学毒性无显著性差异。另一项回顾性研究［14］入组了172 例术后伴有中危因素的宫颈癌患者，分为术后观察组、单纯放疗组、同步放化疗组，结果3组的3年无复发生存率差异显著，分别为67.5%、90.5%和97.5%，而单纯放疗组与同步放化疗组的血液学毒性、胃肠道毒性发生率差异并不明显。目前，对于术后伴有≥2 个中危因素的患者，仍推荐仅行单纯放疗，而术后同步放化疗的疗效仍在探索中。如GOG-263研究正在进行，旨在比较术后合并中危因素的宫颈癌患者接受术后同步放化疗与单纯放疗的疗效。

2.2 局部晚期宫颈癌患者的根治性同步放化疗

局部晚期宫颈癌的标准治疗为根治性同步放化疗。多项随机对照临床研究显示，根治性同步放化疗的疗效显著优于单纯放疗［15-21］。目前，同步化疗的常用方案为顺铂40 mg/m2，每周1 次，至少行4～5 个周期。一项荟萃分析［22］显示，同步放化疗对比单纯放疗的5年OS率提高6%，同时可降低局部和远处复发，提高无病生存（disease free survival，DFS）率。该研究还表明，不同分期的宫颈癌患者在同步放化疗与单纯放疗中有不同生存获益，其中ⅠB～ⅡA 期患者OS 提高了10%，ⅡB 期提高了7%，Ⅲ～ⅣA 期提高了3%。基于这些发现，多项随机对照临床研究比较了ⅢB 期宫颈癌患者同步放化疗的疗效是否优于单纯放疗。ZULIANI 等［23］研究入组了147 例ⅢB 期宫颈鳞癌患者，其中72 例接受同步放化疗，75 例接受单纯放疗，结果显示，同步放化疗组3年PFS为66%，单纯放疗组为55%；两组的3年OS率分别为68%和64%。另一项Ⅲ期临床研究［24］入组了850 例ⅢB 期宫颈鳞癌患者，随机分为同步放化疗组和单纯放疗组，结果同步放化疗组、单纯放疗组的5年DFS率分别为52.3%、42.8%；5 年OS 率分别为54.0%、46.0%，同步放化疗组的DFS和OS均显著优于单纯放疗组。因此，根治性同步放化疗仍然是局部晚期宫颈癌的标准治疗，相较于单纯放疗，它在不同分期的患者中都表现出显著的生存获益。

对于年龄＞60 岁、合并肾功能不全、ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分为2～3分等不能耐受顺铂周疗的患者，可考虑卡铂（100 mg/m2）周疗［25］。然而，顺铂三周疗的同步放化疗模式能否替代顺铂单周疗尚无定论。有研究［26］显示，顺铂75 mg/m2同步化疗（每3 周1 次）对比顺铂40 mg/m2每周化疗，5 年OS 率显著提高（88.7%vs66.5%），同时重度中性粒细胞减少的发生率更低。目前，还有一项对比顺铂周疗与三周疗方案同步放疗治疗宫颈癌的临床研究（TACO研究）正在进行，结果值得期待。综上所述，对于无法耐受顺铂周疗的患者，卡铂周疗是一种可行的选择，而顺铂三周疗的同步放化疗方案可能有潜在的优势，但仍需更多研究验证其疗效。

3 辅助化疗

3.1 早期宫颈癌患者的术后辅助化疗

目前指南推荐，在术后伴有高危因素（切缘阳性、宫旁阳性、淋巴结阳性）的宫颈癌患者中进行同步放化疗。但在同步放化疗基础上联合化疗能否有更多生存获益仍不明确。STARS 研究［27］入组了术后伴有1个高危因素或中危因素（LVSI阳性、深间质浸润）的宫颈癌患者，随机接受单纯放疗、序贯化放疗（化疗方案为紫杉醇联合顺铂）或同步放化疗。研究结果显示，序贯化放疗组的3 年DFS 率显著高于单纯放疗组和同步放化疗组（90%vs82%vs85%）；单纯放疗组与同步放疗组的3 年DFS 率则无明显差异（82%vs85%）。综上所述，早期宫颈癌患者的术后辅助化疗可能有潜在的临床获益。进一步的研究（如RTOG0724 研究）正在进行，以更全面地评估同步放化疗联合辅助化疗与同步放化疗在术后合并高危因素的宫颈癌治疗中的疗效。

3.2 局部晚期宫颈癌患者的辅助化疗

目前，局部晚期宫颈癌的辅助化疗仍有争议。一项随机对照临床研究［28］对比了同步放化疗±吉西他滨联合顺铂辅助化疗的疗效。研究结果显示，同步放化疗序贯辅助化疗组与同步放化疗组的3年PFS率分别为74.4%、65.0%；同步放化疗序贯辅助化疗组的PFS 显著优于同步放化疗组；同步放化疗序贯辅助化疗组出现3～4 级毒副反应的比例为86.5%，显著高于同步放化疗组的46.3%。然而，ACTLACC 研究［29］和OUTBACK 研究［30］显示同步放化疗序贯辅助化疗相较同步放化疗并无显著生存获益。ACTLACC研究［29］对比了同步放化疗后序贯3 个周期紫杉醇联合卡铂辅助化疗与同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效，研究结果显示两组的PFS 和OS 无明显差异，但同步放化疗序贯辅助化疗组远处转移率显著低于同步放化疗组。OUTBACK 研究［30］入组了919例局部晚期宫颈癌患者，其中456例患者（依据FIGO2008分期，ⅠB1期且淋巴结阳性/ⅠB2/ⅡA期患者152例，ⅡB期196 例，ⅢB/ⅣA 期108 例）接受同步放化疗序贯4 个周期紫杉醇联合卡铂辅助化疗，463 例患者（依据FIGO2008分期，ⅠB1期且淋巴结阳性/ⅠB2/ⅡA 期患者154例，IIB 期197 例，ⅡB/ⅣA 期112 例）接受同步放化疗，结果显示，同步放化疗序贯辅助化疗组与同步放化疗组的5年OS率分别为72%、71%。值得注意的是，OUTBACK研究未入组ⅢA 期患者且辅助化疗组中（入组463 例患者）102 例患者最终未接受辅助化疗［31］。因此，需谨慎解读该研究结果。总之，目前同步放化疗仍然是局部晚期宫颈癌的标准治疗。同步放化疗序贯辅助化疗相较同步放化疗是否有生存获益尚无定论。临床治疗中应根据患者情况综合考虑选择治疗方案。

3.3 淋巴结阳性宫颈癌患者的辅助化疗

淋巴结阳性宫颈癌患者是否需要行辅助化疗仍有争议。一项回顾性研究［32］入组了159 例ⅢC1 期宫颈癌患者，其中42 例患者行同步放化疗序贯紫杉醇联合顺铂或5-氟尿嘧啶辅助化疗，117 例患者行同步放化疗，结果显示，两组患者的3 年PFS 率分别为80.2% 和60.4%，3 年OS 率分别为83.0% 和63.7%，均未显示统计学上的差异；但同步放化疗序贯辅助化疗组的无远处转移生存率显著优于同步放化疗组（85.9%vs60.1%）。ZHONG 等［33］回顾性分析了同步放化疗对比同步放化疗序贯辅助化疗（3 个周期顺铂为基础的联合化疗）治疗术后淋巴结阳性宫颈癌患者的疗效，结果显示两组的DFS、OS差异并不显著，但同步放化疗序贯辅助化疗组出现3～4 级骨髓毒性的比例显著高于同步放化疗组。亚组分析显示，在阳性淋巴结＞3 个或者阳性淋巴结＞2 个并且LVSI 阳性、间质外1/3 受侵的患者中，同步放化疗序贯辅助化疗有明显生存获益。TAKEKUMA等［34］探索了淋巴结阳性宫颈癌患者术后仅行辅助化疗的疗效。该研究共入组62 例患者，术后行5 个周期紫杉醇联合奈达铂化疗，结果显示2 年无复发生存率和OS 率分别为79.0%、93.5%。从目前的研究结果来看，同步放化疗仍然是淋巴结阳性宫颈癌的标准治疗，对于阳性淋巴结＞3 个或者阳性淋巴结＞2个并且LVSI阳性、间质外1/3受侵的患者，可以考虑同步放化疗序贯辅助化疗。

3.4 宫颈腺癌患者的辅助化疗

宫颈腺癌患者的预后较鳞癌差，放疗敏感性低，容易出现远处转移。TANG 等［35］比较了同步放化疗联合辅助化疗（放化疗前行1 个周期紫杉醇联合卡铂治疗；放化疗后再行2 个周期紫杉醇联合卡铂化疗）与单纯同步放化疗治疗局部晚期宫颈腺癌的疗效。研究结果显示，同步放化疗联合辅助化疗组的5 年肿瘤局部控制率为74.7%，明显高于同步放化疗组的62.9%；同步放化疗联合辅助化疗组5 年DFS 率为75%，也显著优于同步放化疗组的63%；同步放化疗联合辅助化疗显著减少局部复发。另一项回顾性研究［36］入组了术后伴有危险因素（大肿块、淋巴结阳性、宫旁阳性）的宫颈癌患者，对比术后放疗、同步放化疗与仅行辅助化疗治疗宫颈腺癌/腺鳞癌患者的疗效，其中放疗或同步放化疗患者23 例，辅助化疗患者22例，结果显示辅助化疗组的PFS显著优于术后放疗或同步放化疗组。提示局部晚期或术后合并高危因素的宫颈腺癌患者可以考虑术后行辅助化疗。

4 晚期宫颈癌的化疗

4.1 晚期宫颈癌的一线化疗

化疗是晚期宫颈癌的主要治疗手段。多项临床研究显示，以顺铂为基础的两药联合方案显著优于顺铂单药［37-39］。常用的一线化疗方案包括顺铂或卡铂联合紫杉醇、顺铂联合托泊替康、紫杉醇联合托泊替康等。JCOG0505 研究［40］对比了顺铂与卡铂为基础的两药联合方案一线治疗晚期宫颈癌的疗效。研究结果显示，对于既往未使用过顺铂的患者，顺铂联合紫杉醇对比卡铂联合紫杉醇有显著生存获益（中位OS 分别为23.2 个月、13.0 个月）；而对于既往使用过顺铂的患者，顺铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇的疗效相当（中位OS分别为18.3个月、17.5个月）。

随着医学技术的发展，免疫治疗、靶向治疗等新的治疗手段不断涌现，多项研究对化疗联合贝伐珠单抗、化疗联合PD-1 单抗治疗晚期宫颈癌进行了探索。GOG240 研究［41］对比了化疗联合贝伐珠单抗组与单纯化疗组治疗晚期宫颈癌的疗效。研究结果显示两组的ORR 分别为48%、36%；中位OS 分别为17.0 个月、13.3个月，化疗联合贝伐珠单抗组的ORR 与OS均显著优于单纯化疗组。KEYNOTE-826研究［42］显示化疗联合PD-1 单抗（帕博利珠单抗）±贝伐珠单抗组对比化疗±贝伐珠单抗组的中位OS 分别为26.4 个月、16.8 个月。在全人群及PD-L1 阳性表达（综合阳性评分≥1）人群中，化疗联合PD-1 单抗（帕博利珠单抗）±贝伐珠单抗组有显著生存获益。目前，对于PD-L1 阳性表达的宫颈癌患者，一线治疗首选帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗；PD-L1 阴性表达患者首选化疗联合贝伐珠单抗；其他标准治疗还包括铂类为基础的两药联合化疗等。对于不能耐受双药化疗的患者，采用单药顺铂或卡铂治疗。

4.2 晚期宫颈癌的二线化疗

目前，大多数研究中晚期宫颈癌二线化疗主要采用非铂类单药治疗，包括紫杉醇类药物，托泊替康，长春瑞滨，吉西他滨，培美曲塞，氟尿嘧啶等，但是ORR 大多不超过20%，中位PFS 为2～3 个月，中位OS 为6～9个月［43-46］。

4.3 晚期宫颈癌的抗体偶联药物治疗

抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate，ADC）是将具有高度靶向性的单克隆抗体与具有细胞毒性的小分子药物，通过一种可降解或不可降解的连接子连接起来，形成的一种复合分子，具有高效、靶向的特点。Tisotumab vedotin（TV）是一种ADC 药物，它可以靶向宫颈癌细胞上的组织因子抗原，使抗体偶联的细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E 靶向杀伤肿瘤细胞。ENGOT-Cx8/GOG-3024/innovaTV 205 研究［47-48］显示TV 联合帕博利珠单抗一线治疗复发/转移宫颈癌的ORR 为40.6%，中位PFS 为5.3 个月；TV 联合卡铂一线治疗复发/转移宫颈癌的ORR 为54.5%，中位PFS 为6.9 个月。TV 联合帕博利珠单抗治疗二线及后线宫颈癌的ORR为38.2%，中位PFS为5.6个月，中位OS为15.3 个月。innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 研究［49］显示TV 单药二线治疗复发转移宫颈癌的ORR为24%，其中CR率为7%，PR率为17%。TV治疗的常见副反应包括脱发、鼻出血、结膜炎、头晕、乏力、干眼等。目前NCCN 指南已推荐TV 用于晚期宫颈癌的二线治疗。

5 小结

化学治疗是宫颈癌的重要治疗手段，以顺铂为基础的同步放化疗仍然是局部晚期宫颈癌的标准治疗，在同步放化疗的基础上序贯辅助化疗是否有进一步的生存获益尚无定论，临床治疗中可根据患者情况综合考虑。不推荐对局部晚期宫颈癌患者进行新辅助化疗。以顺铂为基础的两药联合化疗是晚期宫颈癌的一线治疗方案。近年来，化疗联合免疫治疗、靶向治疗以及ADC 类新型化疗药物是治疗晚期宫颈癌的研究热点。多项临床研究表明在化疗的基础上联合PD-1 单抗、贝伐珠单抗治疗能进一步提高晚期宫颈癌的疗效。目前化疗联合PD-1 单抗±贝伐珠单抗、化疗联合贝伐珠单抗已成为晚期宫颈癌的一线治疗。ADC药物是一种新型的靶向化疗药，兼顾了传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，为晚期宫颈癌患者带来了新的治疗选择。