晚期或复发性子宫内膜癌化学治疗：进展、现状与挑战

刘志铭 姜洁

作者单位：250012 济南 山东大学齐鲁医院妇产科

子宫内膜癌是威胁女性生命健康的三大生殖系统恶性肿瘤之一，发病率在世界范围内居妇科肿瘤首位［1］。与大多数恶性肿瘤发病和死亡总体下降不同，子宫内膜癌发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势，2007—2016 年期间以1.3%的速度增加，预计在未来10 年内保持不变［2-3］。大多数早期子宫内膜癌预后良好，5 年生存率达90%，复发风险为10%～15%［4］。但是，仍有20%～25%的患者发病即为晚期，5 年生存率仅约40%，其复发风险增加至40%～70%，而且大多数患者复发于术后前3 年随访期内（其中64%在2 年内复发，87%在3 年内复发）［5］。研究表明参加临床试验的复发性子宫内膜癌患者的中位生存期几乎不超过12 个月，初始手术后复发的时间和复发部位数量是影响预后的独立因素［6］。

子宫内膜癌作为一种具有不同分子亚型的异质性疾病，不再根据既往组织病理学和内分泌特征简单分为Ⅰ型和Ⅱ型（即传统二元论），而是根据癌症基因组图谱基因组特征分为4 种亚型：POLE 超突变型，微卫星不稳定/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR），低拷贝型（CNL）和高拷贝型（CNH）［7］，通过免疫组化结果进行评估已得到证实，2023 年8 月国际妇产科联盟（FIGO）也正式发表子宫内膜癌结合分子分型的新分期。因此，欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）/欧洲放射与肿瘤学会（ESTRO）/欧洲病理学会（ESP）在2020 年更新循证指南，建议分子分型与临床分类相结合使用，以期实现精准治疗［8］。近期大量临床试验均提示了子宫内膜癌分子分型在优化治疗和减少不必要过度治疗中的重要性，但对于需要化疗的晚期及复发性患者，一线治疗的标准仍然是紫杉醇+卡铂（Paclitaxel+Carboplatin，TC）。由于最新研究结果的公布，在联合化疗的基础上联合靶向药物和免疫检查点抑制剂的治疗也被相关指南推荐，但目前推荐使用仅限于晚期复发子宫内膜癌患者。本文将结合临床研究结果对晚期复发性子宫内膜癌的化疗研究进展进行综述。

1 晚期子宫内膜癌的新辅助化疗

晚期子宫内膜癌的主要治疗方法是初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）。由于病情进展导致病灶难以完整切除，无法手术的患者鲜有治疗选择。对于Ⅲ期和Ⅳ期患者来说，尽可能减少肿瘤负荷（≤1 cm，R1），总生存期获益最大。为达到满意手术，围术期并发症和死亡率可能显著增加。晚期子宫乳头状浆液性癌因组织学上与卵巢癌相似，通常采用新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）。然而，不同类型癌症对化疗的反应并不相同。关于晚期子宫内膜癌，特别是子宫内膜样癌、透明细胞癌和癌肉瘤亚型，NACT 的应用缺乏相关研究［9-10］。

近年来，NACT联合中间肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）治疗模式逐渐在晚期子宫内膜癌中开展。KHOURI 等［11］开展的一项回顾性研究纳入了39例患者（Ⅲ期占79%，31/39），组织学亚型主要包括浆液型（44%，17/39）、子宫内膜样型（28%，11/39）、癌肉瘤（10%，4/39）等，85%（33/39）患者接受TC 方案新辅助化疗，少数接受卡铂（10%，4/39）或紫杉醇（5%，2/39）单药治疗。该研究发现仅56%（22/39）的患者达部分缓解（partial response，PR），没有患者达到完全缓解（complete response，CR），16例患者疾病进展（progression disease，PD），其中PR 和PD 组的患者总生存期（overall survival，OS）分别为15 个月和5 个月（P=0.015）。约41%（16/39）的患者在NACT后能接受IDS，其中81%（13/16）的患者获得满意手术结果（残留病灶＜1 cm），而接受IDS 与未接受IDS 患者的OS 分别为16个月和6个月（P=0.037），提示接受NACT的晚期子宫内膜癌患者反应率较低，只有不足半数的患者有机会接受IDS，但NACT有效的患者OS明显获益，大部分联合IDS患者能够达到R1水平，说明NACT和NACT联合IDS均能明显延长子宫内膜癌患者的OS［11］。

为进一步探讨NACT 在Ⅳ期子宫内膜癌中的应用及其预后，另一项大型回顾性研究将4 890 例Ⅳ期患者的临床数据进行分层分析，不同分析均提示，早期采用NACT 可以提高短期生存率，但随着NACT使用延长，其与死亡率增加相关，转折节点分别为5 个月（意向性分析，6 个月HR=1.23，95%CI：1.09～1.39）和9 个月（符合研究方案分析，12 个月HR=1.22，95%CI：1.04～1.43），表明单纯NACT 与生存率的关系较复杂，趋势并不具备均一性。此外，耐受PDS的患者长期预后较好，而NACT 联合IDS患者可以提高短期生存率，可能成为晚期子宫内膜癌的重要治疗选择［12］。但该研究的临床数据仍有很多缺陷，如该研究通过倾向得分加权分析来减轻选择偏倚，然而在选择预后较好的PDS患者时，仍不可避免的存在一些偏差；国家癌症数据库缺乏关于复发和死亡原因的数据，因此无法分析队列中的死亡原因；尽管该数据库收集了大量数据，但仍不能代表整个晚期子宫内膜癌人群。HUANG等［13］对9项研究进行系统性分析，共包含5 844例Ⅳ期患者，其中1 317例（22.5%，1 317/5 844）接受NACT 治疗，4 527 例（77.5%，4 527/5 844）接受PDS 治疗，结果发现NACT（NACT 方案主要包括TC、顺铂+多柔比星等）应用率从2010年的16.0%上升至2015年的23.9%，其中5 项研究分析中位OS，除1 项研究外，其余均报道NACT+IDS 与PDS 无显著差异，与KHOURI 等［11］研究相反，但NACT+IDS 与PDS 组相比手术满意率显著提高（81.9%vs51.5%），且并发症、住院和手术时间明显减少。基于以上研究，开展了一项回顾性研究将5 505 例ⅣB 期患者分为PDS+化疗组、NACT+IDS 组和化疗组［14］。该研究采用NACT+IDS 方案的患者逐年增加，PDS+化疗方案则逐年减少，且两组的中位OS无明显差异（25 个月vs26 个月）；在无远处器官转移组中，NACT+IDS 组与OS 降低相关，而在远处器官转移组中，NACT+IDS组与总生存期改善有关。有研究通过对Ⅲ/Ⅳ期和Ⅰ/Ⅱ分型的单因素分析发现，与NACT+IDS 组相比，PDS+化疗组患者的预计中位OS显著增加（25.1 个月vs.60.9 个月，P＜0.001）［15］。而亚组分析中发现，与化疗组相比，NACT+IDS 或PDS+化疗均与OS 改善相关（例如，Ⅲ期Ⅰ型子宫内膜癌患者，化疗组和NACT+IDS 组，HR=0.54，95%CI：0.45～0.63，P＜0.001；化疗组和PDS+化疗组，HR=0.24，95%CI：0.22～0.26，P＜0.001）［15］。但NACT 在晚期子宫内膜癌的作用仍需前瞻性随机对照试验进一步验证，目前缺乏一级证据，而NACT 似乎成为治疗ⅣB 期子宫内膜癌的新模式，并为后续争取IDS创造机会。

2 晚期复发性子宫内膜癌的化疗

2.1 晚期子宫内膜癌的术后辅助化疗

对于晚期耐受PDS的子宫内膜癌患者，需要术后辅助治疗预防复发和延长生存期。最新NCCN 指南［16］推荐晚期子宫内膜癌术后辅助治疗为全身治疗±外照射±阴道近距离照射。虽然目前联合放疗存在争议，但GOG 122试验发现化疗治疗局部晚期子宫内膜癌的疗效优于放疗，因此成为标准治疗不可撼动的部分［17］。目前NCCN 指南［16］主要推荐为化疗联合靶向/免疫治疗而非单独化疗，如TC+帕博利珠单抗（癌肉瘤除外），TC+多塔利单抗，TC+曲妥珠单抗（用于Her2 阳性子宫浆液性癌和癌肉瘤）。有研究探索了晚期子宫内膜癌患者能否耐受足疗程的术后化疗，评估了3个化疗方案，包括TC+表柔比星，TC+多柔比星，紫杉醇周疗+卡铂，共6 个周期，发现完成率分别为94%、64%和69%（P=0.005），但3 组总OS 和无进展生存期（progression-free survival，PFS）均没有明显差异，说明TC+表柔比星有望成为晚期子宫内膜癌患者可耐受的化疗方案［18］。

目前，对于晚期子宫内膜癌的辅助治疗，是否在化疗的基础上增加放疗，仍具有争议。既往研究表明只给予化疗，局部复发率近20%，预示预后不良，因此PORTEC-3 试验［19］比较了早期高危和Ⅲ期子宫内膜癌患者的辅助放化疗与放疗的疗效，发现OS 不受化疗增加的影响，但联合方案相对于放疗可提高预计5 年无复发生存率（76.5%vs69.1%，HR=0.70，95%CI：0.52～0.94，P=0.016），其中主要受益患者为Ⅲ期患者。但是，放化疗与单独化疗间的差异仍未知。随后MATEI等［20］比较放化疗组和单独化疗组的PFS 和OS，发现放化疗组和单独化疗组的无复发生存率无明显差异（59%vs58%，HR=0.90，90%CI：0.74～1.10），而且与单独化疗相比，放化疗与较低的5 年阴道复发率（2%vs7%，HR= 0.36，95%CI：0.16～0.82）以及较低的盆腔和主动脉旁淋巴结复发率（11%vs20%，HR=0.43，95%CI：0.28～0.66）相关，但与较高的远处复发率相关（27%vs21%，HR=1.36，95%CI：1.00～1.86）。因此，相比于单独化疗，放化疗方案并未使Ⅲ期或ⅣA 期子宫内膜癌患者的PFS 更获益，但提示完成化疗对预防远处复发具有重要意义。

近年来，在晚期子宫内膜癌中尝试通过组织学分析而采用不同辅助治疗以期达到个体化的目标。KO等［21］纳入2 870 例Ⅲ期子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤患者进行回顾性分析，通过组织学分层分析发现夹心治疗能使子宫内膜样癌的OS 获得最大改善；对于浆液性癌和透明细胞癌，同时进行放化疗治疗对OS 改善最大；单独进行化疗是癌肉瘤的最优解。由此可见，晚期子宫内膜癌的OS因组织学和辅助治疗方式不同而有显著差异，未来可以通过组织学亚型和分子特征来评估和选择合适的辅助治疗方案。

2.2 复发性子宫内膜癌的单纯化疗

复发转移性子宫内膜癌的一线治疗标准方案仍是TC。GOG209 试验发现TC 疗效并不差于紫杉醇+多柔比星+顺铂，中位OS 分别为37 个月和41 个月（HR=1.002，90%CI：0.90～1.12），中位PFS 分别为13 个月和14 个月（HR=1.032，90%CI：0.92～1.15）［22］。但大部分患者在一线TC 后复发，而二线化疗方案的前瞻性数据有限，目前也尚无全球公认的标准。值得注意的是，单药化疗方案即使之前曾使用也仍会显示有限的活性，其中紫杉醇反应率最高，约为27.3%，中位OS为10.3 个月［23］。其他紫杉醇类药物，如多西紫杉醇和埃博霉素伊沙匹隆的反应率分别为7.7% 和12%［24-25］。多柔比星在一线治疗的反应率为17%～37%，既往曾使用的患者反应率为0［26-27］，多柔比星脂质体反应率为9.5%［28］。单药奥沙利铂的反应率为13.5%［29］。因此，临床上在子宫内膜癌复发时再次使用TC 或另一种铂类双药方案治疗是常见的做法。然而，尚无前瞻性数据支持或验证该方法在复发转移性子宫内膜癌中的应用。

研究复发转移性子宫内膜癌“铂敏感性”的回顾性数据表明，与一线治疗相比，TC治疗在复发中的疗效有所下降。基于小样本回顾性研究，在既往接受铂治疗6个月的患者中，TC 与50%的缓解率相关，然而再次使用TC的疗效存在很大差异，中位PFS为6～13个月，中位OS 为15～43 个月［30-31］。虽然在一线TC 化疗后延长无治疗间隔期（treatment free interval，TFI）可以考虑铂类双药化疗，但对于子宫内膜癌无治疗间隔应该为多长时间尚无共识。研究表明，术前化疗后的复发时间可以预测子宫内膜癌复发后的生存预后。其中规模最大的一项研究对586 例接受5 项Ⅲ期GOG 研究（GOG 107、GOG 122、GOG 139、GOG 163 和GOG 177）的复发转移性子宫内膜癌患者进行了汇总分析，这些患者在既往化疗后复发并接受二线化疗［32］。研究结果表明，无铂间期是二线化疗后生存的最重要预测指标，无铂间期＞6个月，患者死亡风险降低30%，二线化疗后中位OS 分别为10个月和5个月。二线化疗类型（无论是铂类还是非铂类）与生存率无显著相关性（HR=0.92，95%CI：0.77～1.11，P=0.392）。基于无铂间期晚期和复发患者的中位OS 无明显差异，因此进一步调整年龄、种族、运动状态、分期、分级和既往放疗后，发现无论初始治疗是晚期还是复发性患者，无铂间期与OS 的相关性均一致。在一项对275 例接受9 项Ⅱ期二线化疗研究中，TFI＞3 个月与死亡风险降低相关（HR=0.75，95%CI：0.57～0.97，P=0.030），TFI＞3 个月的患者中位OS 为10 个月，TFI≤3 个月的患者中位OS为7个月。在一项日本的回顾性研究中（n=40），所有患者均采用为TC±表柔比星的一线化疗，其中在24 例复发患者中，使用TC+表柔比星的反应率为38%［33］。该研究中，与TFI＜6 个月的患者相比，TFI≥6个月与二线化疗反应率（42%vs0，P=0.0026）、中位PFS（7 个月vs2 个月，P=0.0003）和中位OS（13 个月vs5.5 个月，P=0.025）增加显著相关，多因素分析显示TFI是预测二线化疗疗效的重要因素。另一项关于复发性子宫内膜癌的SGSG012/GOTIC004/组间研究回顾性分析中，TFI＜12 个月的反应率为40%，TFI≥12 个月的反应率为67%［34］。还有一项回顾性研究分析了262 例接受铂类化疗患者的数据，包括143 例一线和二线接受TC 治疗的患者，结果发现无铂间期为6 个月、6～11 个月、12～23 个月和≥24 个月时，反应率分别为25%、38%、61%和65%［31］。大部分接受以卡铂为基础的一线或二线化疗的患者和接受TC 或卡铂+多西他赛作为一线治疗的患者均接受相同二线治疗［35］。无铂间期＜12个月和≥12个月二线铂类化疗后的中位PFS 分别为4.4 个月（95%CI：3.7～5.8 个月）和10.3个月（95%CI：8.2～12.6个月），中位OS分别为13.8个月（95%CI：10.6～18.1 个月）和40.9 个月（95%CI：25.3～54.2个月）［35］。上述研究均具有局限性，包括回顾性设计、不同的群体和可变的样本量，因此还难以得出铂类双药治疗复发的真实疗效，但TFI 和无铂间期越长提示采用相似化疗方案预后越好。

由于小样本量和肿瘤异质性，很难判断“铂敏感性”在子宫内膜癌中的适用性和铂类双药治疗复发患者的疗效的可靠性。“铂敏感性”代表无铂间期≥6 个月，是一个借用于卵巢癌文献的术语，目前是一个具有争议的话题。此外，子宫内膜癌具有不同的分子表型，对TC 的反应，子宫内膜癌（p53 突变型与野生型）预后可能与卵巢癌有显著差异，因此子宫内膜癌的治疗模式仍需进一步探索。另外，子宫内膜癌的化疗疗效可能已经达到上限，未来的治疗必须转向以精准医学为中心，并参考疾病的突变情况。

3 晚期复发性子宫内膜癌的化疗联合靶向治疗

由于化疗对晚期复发性子宫内膜癌效果欠佳，靶向治疗逐渐成为有效的备选方案。其中贝伐珠单抗联合化疗在铂耐药卵巢癌和复发晚期宫颈癌中均取得良好的治疗效果，贝伐珠单抗治疗复发晚期子宫内膜癌的试验也在进行中。其中GOG-86P 试验纳入349 例Ⅲ期/Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，随机分为TC+贝伐珠单抗、TC+替西罗莫司和伊沙匹隆+卡铂+贝伐珠单抗3 组，主要评估PFS、OS 和毒副作用。研究发现，与历史对照组（GOG209 研究的TC 组）相比，3 组的PFS 并未显著延长（P＞0.039），ORR 相当（分别为60%、55%和53%），但TC+贝伐珠单抗组中位OS显著增加（P＜0.039），而其余两组没有显著差异［36］。END-2 试验将既往接受6 个月铂类基础化疗的子宫内膜癌患者纳入TC与TC+贝伐珠单抗组进行比较，发现中位PFS分别为10.5个月和13.7个月（HR=0.84，P=0.43），ORR分别为53.1%和74.4%，中位OS分别为29.7个月和40.0 个月（HR= 0.71，P=0.24），差异均无统计学意义，但Breslow 检验分析发现TC +贝伐珠单抗的缓解率升高（54%vs73%），PFS 改善（8.7 个月vs13 个月，HR=0.57，P=0.036）［37］。两项试验结果的不一致性可能反映不同群体和/或异质性群体中的统计学波动。而且GOG-86P试验由于缺乏同期对照，其研究结果也需要谨慎对待。GOG-86P试验还针对MMR 丢失和常见突变进行分析，发现有无MMR 丢失的患者反应率没有显著差异，PFS 也相当（HR=1.17，95%CI：0.84～1.64）。虽然TSC2 突变不常见，但在接受替西罗莫司治疗的患者中，TSC2 突变预示着PFS 的改善（HR=0.11，95%CI：0.02～0.79），但未接受替西罗莫司治疗的患者中则并非如此（HR=1.34，95%CI：0.65～2.74）［36］。而CTNNB1 突变似乎与PFS 延长相关。当联合贝伐珠单抗时，CTNNB1 突变子宫内膜癌患者似乎有最大获益。与接受贝伐珠单抗治疗的无突变患者（HR=1.06，95%CI：0.81～1.40）相比，联合贝伐珠单抗治疗的CTNNB1 突变患者的PFS 更长（HR=0.73，95%CI：0.60～0.91），该试验提示TC+贝伐珠单抗可能延长晚期复发性子宫内膜癌的OS，且TSC2 突变和CTNNB1突变可能分别成为替西罗莫司和贝伐珠单抗治疗的潜在预测分子，但尚需进一步前瞻性随机对照试验验证［36］。在GOG-86P试验基础上，其中213例患者结合p53 NGS 和IHC 进一步回顾性分析3 组的PFS 和OS，发现在p53 IHC分析中，p53过表达患者中TC+贝伐珠单抗组治疗效果最佳（HRPFS=0.46，95%CI：0.26～0.88；HROS=0.31，95%CI：0.16～0.62）；与TC+替西罗莫司相比，TP53 错义突变和p53 蛋白过表达患者在TC+贝伐珠单抗组中的PFS（HR=0.41，95%CI：0.22～0.83）和OS（HR=0.28，95%CI：0.14～0.59）相当，TP53 NGS 与p53 IHC 的一致性为88%［38］。因此，TP53 NGS 与p53 IHC 均可能用于识别对贝伐珠单抗联合化疗方案获益的TP53 突变人群，而贝伐珠单抗联合化疗方案可推荐用于TP53 突变或者p53 过表达的晚期复发性子宫内膜癌患者［38］。

4 晚期复发性子宫内膜癌的化疗联合免疫治疗

晚期复发性子宫内膜癌在很大程度上化疗耐药，随后的治疗与获益呈递减状态。因此，免疫治疗逐渐登上子宫内膜癌治疗的舞台，包括帕博利珠单抗+仑伐替尼，多塔利单抗等逐渐被作为晚期复发性子宫内膜癌患者的首选治疗方案。在化疗中加入帕博利珠单抗的益处尚不清楚。最新的NRG-GY018 研究共纳入了816 例晚期或复发性子宫内膜癌患者，根据dMMR、pMMR状态分为两个队列，两个队列随机按照1∶1分为TC+帕博利珠单抗和TC两组，采用3周疗法，共6 个周期，随后每6 周1 次，最长维持14 个周期［39］。研究发现在dMMR 患者中，中位随访时间为12 个月，TC+帕博利珠单抗组12 个月PFS 率为74%，而TC 组只有38%。与TC 组相比，联合治疗组的疾病进展或死亡风险显著降低70%（HR=0.30，95%CI：0.19～0.48，P＜0.001）。而在pMMR 患者中，中位随访时间为7.9月，TC+帕博利珠单抗组中位PFS 为13.1 个月，TC 组为8.7 个月。TC+帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险较TC 组显著降低（HR=0.54，95%CI：0.41～0.71，P＜0.001）。该研究提示在晚期或复发性子宫内膜癌的标准化疗中加入帕博利珠单抗可显著延长PFS，且dMMR 患者获益最为显著。与之研究结果相似的RUBY 研究，将晚期或复发性子宫内膜癌患者随机按照1∶1 的比例分为多塔利单抗+TC 组和安慰剂+TC组，同样采用3周疗法治疗6个周期，随后每6周1次，维持3 年或直至PD 或因毒副作用停止治疗等。研究发现，dMMR/MSI-H患者的中位随访时间为24.8个月，在dMMR/MSI-H 患者中，多塔利单抗组和安慰剂组24 个月PFS 率分别为61.4%（95%CI：46.3%～73.4%）和15.7%（95%CI：7.2%～27.0%）（P＜0.001），多塔利单抗组有19 例（36%，19/53）患者PD 或死亡，安慰剂组则有47 例（72%，47/65），多塔利单抗组的PD 或死亡风险则显著降低（HR=0.28，95%CI：0.16～0.50），说明与安慰剂组相比，多塔利单抗组dMMR/MSI-H 患者PFS 率显著获益，死亡或PD 风险显著降低。总体人群的中位随访时间为25.4 个月，多塔利单抗组24 个月PFS 率为36.1%（95%CI：29.3%～42.9%），安慰剂组为18.1%（95%CI：13.0%～23.9%）（P＜0.001），同样的多塔利单抗组患者的PD 或死亡风险较安慰剂组降低（HR=0.64；95%CI：0.51～0.80，P＜0.001）。OS 方面，多塔利单抗组24 个月OS 率为71.3%（95%CI：64.5%～77.1%），安慰剂组为56.0%（95%CI：48.9%～62.5%）；在dMMR/MSI-H 患者中，多塔利单抗组24 个月OS 率为83.3%（95%CI：66.8%～92.0%），安慰剂组为58.7%（95%CI：43.4%～71.2%），多塔利单抗+TC 联合治疗方案显著提高了晚期复发性子宫内膜癌的PFS，且对dMMR/MSI-H 人群获益更显著［40］，有望成为子宫内膜癌患者的一线治疗选择。此外，阿维鲁单抗的一项Ⅱ期临床试验结果因发现TC 组和TC+阿维鲁单抗组的中位PFS 差异不明显（9.9 个月vs9.6 个月，HR=0.78，95%CI：0.65～0.93，单侧P=0.085），尚需进一步试验，也未被NCCN 指南推荐［41］。

5 小结

晚期和复发性子宫内膜癌发病率不断上升，总体预后不佳，化疗效果也尚不理想。随着对异质性恶性肿瘤的致癌因素的理解更加深入，以及分子分型理论的引入，该类型患者的治疗手段在不断更新。尽管目前有关的循证医学证据主要基于小样本回顾性研究、专家意见和临床经验，TC 仍然是临床上治疗复发性子宫内膜癌的常见方案。尽管化疗在晚期和复发性子宫内膜癌治疗中具有明确的作用，且NACT 结合IDS 似乎在权衡利弊治疗模式中取得较好的结果，但联合免疫靶向治疗后在一线治疗中显示出更好的PFS。此外，在分子分型精确治疗时代，在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS 的晚期和复发性子宫内膜癌人群中的一线TC 治疗标准逐渐转向了免疫靶向治疗的方向，促使临床医生根据分子分型来指导个体化治疗。