基于数据挖掘探索“以毒攻毒”治疗癥瘕积聚的用药规律

崔钰桐， 周京旭， 眭道顺， 田茸， 陈丽

1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；3.成都中医药大学，四川 成都 610000；4.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730020

癥瘕积聚属于中医学病证范畴。《中医大辞典》[1]与《中医内科学》[2]分别将其定义为“腹腔内结聚成块的一类疾病”与“腹内结块，或胀或痛的病证”。有学者[3]提出在人体中聚集有形，符合“有形可见”或者“假物成形”特点的结块，都可被纳入癥瘕积聚的病证范围，如传统的腹部包块和古代的瘿瘤、瘰疬、肠覃、乳岩等疾病，且在历代文献中有关癥瘕积聚的病证证治中有不少是属于肿瘤范畴的疾病，因此还包括全身范围内的良性或恶性肿瘤。“以毒攻毒”是中医治疗癥瘕积聚的特色治法之一，其中“以毒”之“毒”《说文解字》解为：“毒，厚也，害人之艸，往往而生，从艸从毒”[4]。意为对人体有害的或作用猛烈的一类物质，主要指毒性药物，亦可指某些特殊治病方法；“攻毒”之“毒”则指病情危重，蕴蓄不解的一类疾病，如恶疮、毒疮、肿瘤等；也可解为暴烈、传染、秽浊、缠绵、重笃之“毒”邪[5]。中医学认为“以毒攻毒”有广义和狭义之分，广义上是指凡针对“毒邪”病机而施治的一切特殊的手段及治疗方法；狭义则特指猛烈之药治疗猛烈之疾，主要是指用有毒或剧烈之品治病[5]。《中医方剂大辞典》是国家中医药管理局科研课题的方剂学大型工具书，全书收载了秦汉至现代（1986年）以来历代中医药方剂共约10 万首，是中医古代方剂精华的集成，也是历代医家临床经验的总结，具有全面、准确、实用等优点，其中收录癥瘕积聚病症相关方剂共607首。故本文以《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚方剂为数据来源，取狭义之“以毒攻毒”治疗癥瘕积聚为科学假说，利用数据挖掘分析治疗癥瘕积聚的毒性药物分布规律，为“以毒攻毒”治法在癥瘕积聚的治疗上提供理论支持和科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与规范化

《中医方剂大辞典》[6]中收载的方剂为数据来源，主治病症中筛选中医证候为“癥瘕积聚”的方剂，共计607首。建立癥瘕积聚方剂数据库，录入方剂序列号、方名、主治、中药组成、毒性药物名称及数量、炮制方法等信息。以《中华人民共和国药典》[7]2020年版（以下简称《中国药典》）和《中药大辞典》[8]的中药正名为标准规范方剂中药物名称。例如把黑丑、二丑、白牵牛等规范为牵牛子，把生军、川军、锦纹大黄等规范为大黄。若出现多个中药名称合并的现象，将其拆分并规范为中药正名，如将“陈曲”拆分并规范为陈皮、神曲。另有极少数罕见药物如防葵，笔者参见《证类本草》《本草图经》等古籍为依据，确定药物毒性，以免出现漏判、误判问题，减少误差。

1.2 处方录入标准与方法

1.2.1 纳入标准

从《中医方剂大辞典》（第11 册）目录索引中搜索“主治病症”为“癥瘕积聚”病症的所有中药复方序列号，再将《中医方剂大辞典》（第1-10 册）中对应序列号的方剂方名、主治、中药组成、毒性药物名称及数量、炮制方法等信息录入Excel 软件，双人负责审核录入数据源，再由一人负责审核，保证数据的准确性。

1.2.2 排除标准

①方剂中含有2020年版《中国药典》，全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》[9]，《中药大辞典》及《中华本草》中均不收录的药物（如剔除方中青菊叶、槐枝等）；②方名不同而组成相同的方剂按重复方剂剔除，方名相同而组成不同的方剂按不同方剂累计。

根据纳入及排除标准进行筛选，共得到符合条件的方剂607首。

1.3 中药毒性的分级标准

中药毒性分级按照《中国药典》收录的毒性中药为准，并以全国中医药院校规划教材《中药学》[9]，《中药大辞典》为补充。本次毒性药物等级共划分为大毒、有毒、小毒三类。另有极少数药物如防葵等，在《中国药典》《中药大辞典》等中均未查见，笔者则参见《证类本草》《本草图经》等其他古籍为依据，确定药物毒性问题。

1.4 统计分析

以治疗癥瘕积聚的复方中毒性药物数据库为统计源，进行总体药物频次、总体毒性药物频次、单方中毒性药物频次分析，毒性药物功效、性味归经分布规律及对部分结果进行多元Logistic 回归分析进行中药特征的多因素分析。应用SPSS Modeler18.0 软件Apriori 算法，设置支持度≥5%、置信度≥50%，对全部毒性药物进行关联规则分析；通过Cytoscape3.9.1 软件构建中药核心复杂网络，并对上述分析结果进行可视化处理；应用SPSS Statistics26.0软件对核心网络中的药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 治疗癥瘕积聚总体药物频次分析

《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚的607 首方剂中涉及中药共485 味，使用频次≥50 次的高频药物共34味。频次最高的药物为三棱，计209次，频率为43.09%；频次最高的毒性药物为巴豆，计187次，频率为38.56%。高频药物中，毒性中药共计11 味，总占比32.35%。治疗癥瘕积聚的高频药物中超过1/3的药物为毒性药物，见表1。

2.2 治疗癥瘕积聚毒性药物频次分析

治疗癥瘕积聚的485味药物中，毒性药物共计78 味，总占比16.05%。其中大毒药物12 味，占毒性药物14.10%；有毒药物49 味，占毒性药物62.82%；小毒药物18 味，占毒性药物的23.08%。治疗癥瘕积聚的毒性药物一半以上为有毒中药。使用频次≥50 次的高频毒性药物合计11 味，分别为巴豆、硇砂、附子、干漆、乌头、芫花、吴茱萸、半夏、皂荚、朱砂、牵牛子。其中含有毒药物8味，占比72.73%；大毒药物2味，即巴豆、乌头；小毒药物1味，即吴茱萸；大毒、小毒药物总占比27.27%。治疗癥瘕积聚的高频毒性药物仍然主要集中在有毒中药，见表2。

表2 《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚的频次≥10次毒性中药分析Table 2 Analyses on the overall toxic herbs for the treatment of concretions and conglomerations in The Prescription of TCM Dictionary

2.3 治疗癥瘕积聚单方中毒性药物频次分析

纳入分析的607 首方剂中，含毒性药物方剂460 首，占比75.78%；不含毒性药物方剂147 首，占比24.22%，接近4/5的治疗癥瘕积聚方剂含有毒性药物。单方中含毒性药物占比100%者，有10首方剂，占含毒性药物方剂的2.17%；含毒性药物占比≥75%者，有25 首，占5.43%；含毒性药物占比≥50%者，有97 首，占21.09%；单方中含毒性药物占比≥25%者，共计251 首，占54.57%；意味着在含毒性药物的460首方剂中，约1/5的方剂，方药组成含≥50%的毒性药物，有一半以上的单方药物组成中毒性药物占比超过1/4，见表3。

表3 含毒性药物方剂中毒性药物不同占比的方剂数量和频率分析Table 3 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with toxic herbs of different proportions in single prescription

分析含毒性药物的460 首单方，毒性药物100%为有毒中药者140首，占比30.43%；100%为大毒、小毒药物者分别有10 首、32 首，分别仅占比2.17%、6.96%；毒性药物占比≥50%为有毒中药者328 首，占比71.30%，≥50%为大毒、小毒中药者分别有45首、85首，分别占比9.78%、18.48%。在含毒性药物的方剂中，超过1/3 的单方，毒性药物全部为有毒中药；超过7成的单方，有毒中药使用比例达到50%及以上，见表4。

表4 含毒性药物方剂中大毒、有毒、小毒中药在单方中不同占比的方剂数及频率分析Table 4 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with huge toxic ，toxic and small toxic herbs of different proportions in single prescription

2.4 治疗癥瘕积聚的毒性药物功效分布规律

统计分析78 味毒性中药功效，主要集中在泻下药、温里药、活血化瘀药、化痰药、攻毒杀虫去腐敛疮药，其中泻下药、温里药、活血化瘀药出现比例较高，分别为25.31%，10.68%，10.54%，见表5。

表5 治疗癥瘕积聚的毒性药物功效分布规律Table 5 Function pattern of toxic herbs treating concretions and conglomerations

2.5 治疗癥瘕积聚的毒性药物性味归经分布规律

统计分析78 味毒性中药性味归经，中药药性以温（29 次36.25%）、寒（27 次33.75%）为主，药味以辛（50 次44.25%）、苦（36 次31.86%）为主；归经多属肝（47 次28.14%%）、脾（27 次16.17%）、肺（26次15.57%）经，见图1。

图1 治疗癥瘕积聚的毒性药物四气五味及归经统计Figure 1 Statistics of medicine properties，tastes and meridians of medicine for concretions and conglomerations

2.6 治疗癥瘕积聚毒性药物中药特征的多因素分析

通过上述分析可以发现，毒性药物的功能分类、性、味、归经对该药物是否具有癥瘕积聚的治疗作用都有影响，有必要对其进行多因素分析，将其中起主要影响的因素寻找出来，采用逐步Logistic 回归筛选主要影响因素，以是否具有治疗癥瘕积聚的治疗作用（有为1、无为0）为因变量，药物的生物学分类、药味、归经、药性、功能分类为自变量进行逐步Logistic 回归，方法为BackwaldLR，变量筛选的门槛值为入选0.05 与剔除为0.1。筛选结果为药味、归经、药性、功能分类进入方程。结果表明其中归心、肺、肾、心包经，活血化瘀药、化痰止咳药、补虚药、收涩药均是对癥瘕积聚有治疗作用的重要影响因素（回归系数＞0且P＜0.05），见表6。

表6 治疗癥瘕积聚毒性药物中药特征的多元logistic回归分析结果Table 6 Multiple logistic regression analyses of characteristics of toxic herbs for concretions and conglomerations

设A＝∑性味回归系数×性味值（例如味酸、性温药物，A＝0＋0＝0）；B＝∑归经回归系数×归经值（例如归心经的药物，B＝1.011×1＝1.011）；C＝∑功能回归系数×功能值（例如补虚药、活血化瘀药，C＝1.960×1＋1.934×1＝3.894）。则Logistic 回归方程的预测概率按下式计算（式中：常数项＝0.683）。

式中，常数项=-0.638 将所有研究药物的性味、归经、功能取值（有则取值为1，否则取值为0）回代到上述回归方程中，以概率0.5 为判断点，得有癥瘕积聚治疗作用的预测正确率为17.1%，无癥瘕积聚治疗作用的预测正确率为99.2%，总符合率=（474+29）/513=98.05%，见表7。

表7 预测方程回代结果Table 7 The back substitution results of predicting equation

2.7 治疗癥瘕积聚毒性中药的药物关联规则分析

利用IBM SPSS Modeler18.0 软件Apriori 算法对78 味毒性中药进行关联规则分析，设置最小支持度为5%、最小置信度为50%、最大前项数为2，提升度＞1，共得到10条药物关联规则，最小支持度为5.61%，最大支持度为16.01%。二项关联规则8条，以硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分别为16.01%、59.79%、1.94；三项关联规则2 条，以干漆-硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分别为6.60%、65%、2.11，见表8。

表8 治疗癥瘕积聚毒性药物的二项、三项关联规则分析（支持度≥5%，置信度≥50%）Table 8 Binomial、Trinomial association rule analysis of toxic medicines for concretions and conglomerations（support ≥5%，confidence ≥50%）

2.8 治疗癥瘕积聚毒性药物核心复杂共现网络构建

将所有链接强度的毒性中药数据导入Cytoscape3.9.1 软件构成初始网络，得到中药节点92个，药物间相互作用关系851条。设置度中心性（degree centrality，DC）≥15（中位值），得到个47 节点和529 条边（见图2）。再以中位值为界，其中DC ≥25、介数中心性（Betweenness Centrality，BC）≥0.020955 28、接近中心性（Closeness centrality，CC）≥0.594796 651，得到24 个节点和210 条边的核心毒性中药网络。对该网络进行优化处理（见图3）。筛选出治疗癥瘕积聚的核心毒性药物有巴豆、芫花、硇砂、乌头、干漆、朱砂、附子，其使用频率高且与其他药物关联性强。

图2 治疗癥瘕积聚核心毒性药物网络筛选示意图Figure 2 Schematic diagram of core toxic medicines network screening for concretions and conglomerations

图3 核心毒性中药网络Figure 3 Core toxic medicines network for concretions and conglomerations

2.9 治疗癥瘕积聚核心毒性药物聚类分析

运用IBM SPSS Statistics 26 软件中的组间联接聚类算法，对频次≥50 次的34 味高频中药进行聚类分析，共得到6 组新的中药组合，第1 组：三棱、莪术、青皮、陈皮、木香、槟榔、丁香、枳壳、牵牛子、神曲；第2 组：当归、川芎、桃仁、香附；第3 组：大黄、鳖甲；第4 组：茯苓、人参、白术、厚朴、甘草、皂荚、乌头、肉桂、干姜、附子、吴茱萸；第5 组：半夏；第6 组：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花；详见图4。

图4 治疗癥瘕积聚高频药物聚类分析Figure 4 The tree map of cluster analysis for core toxic medicines

对“2.8”项下毒性药物核心复杂共现网络构建中获得的24 味核心毒性药物进行聚类分析，共得到8 个新的毒性药物组合，第1 组：甘遂、京大戟、芫花、巴豆；第2组：硇砂、干漆、轻粉；第3 组：斑蝥、芫青；第4 组：全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黄；第5 组：半夏、苦杏仁；第6 组：乌头、细辛、吴茱萸、皂荚；第7 组：狼毒、莽草、藜芦、附子；第8组：硫黄。详见图5。

图5 治疗癥瘕积聚核心毒性药物聚类分析Figure 5 The tree map of cluster analysis for core medicines

3 讨论

3.1 癥瘕积聚乃“以毒攻毒”攻克之“毒邪”

《难经》[10]言：“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处；聚者，阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处谓之聚。”《诸病源候论》[11]言：“块盘牢不移动者，是癥也”，“若病虽有结瘕，而可推移者，名为瘕”，“癥也，言其形状，可征验也”，“瘕者，假也，谓虚假可动也”。文献中描述的“积”与“癥”，“聚”与“瘕”颇相似。故张景岳云：“癥瘕之病，即积聚之别名”，故有“瘕聚”与“癥积”之谓。《景岳全书·杂证谟·积聚》[12]曰：“聚之类，其病多在气分”，“积之类，其病多在血分”，指出瘕聚之邪在气分，多引起功能性变化，癥积之邪在血分，多引起器质性损伤。《叶氏医案存真》[13]曰：“邪属无形，先着气分”，“但无形之邪，久延必致有形，由气入血”，提示瘕聚渐至癥积，由浅入深；由气分至血分；循经入络；由无形到有形；由功能性变化到器质性损伤的过程，不应强行区分两者。由于素体虚弱、外邪、饮食、情志等内外因素导致痰、气滞、血瘀等，痰瘀交阻日久，蕴酿为“毒”，进而壅塞气机，耗伤正气，故癥积总以正虚为本，痰瘀毒邪为标，虚实错杂为主要病机[3]。治法主要有补法、消法、活血化瘀法、温法、疏肝理气法等，但更注重散寒化瘀、温补消积的治法[14]。此次研究的多因素回归分析结果显示：活血化瘀药、化痰止咳药、补虚药、收涩药均是对癥瘕积聚有治疗作用的重要影响因素，以方测证，说明此次研究结果与医家对癥瘕积聚病机的广泛认识相同。中医历代文献中记载的病证，如积聚、癥瘕、噎嗝、翻胃、臌胀、瘿瘤、翻花、乳岩、石疽等描述的证候与现代医学中描述的良恶性肿瘤有相同或相近之处，尤其是积聚、癥瘕，是历代文献中与肿瘤相关病证的代表病证，可以说在历代文献中有关积聚、癥瘕等病证的证治有不少是属于肿瘤范畴的疾病。此次研究中发现《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚的方剂条文病症多数与良恶性肿瘤相关，如第1 册中第06067 条“大黄丸”的病症为：“妇人月水不通，积聚成块，或歇寒热，时复刺痛。”与现代医学的子宫肌瘤、卵巢癌症状相似；第1 册中第05369 条“干漆丸”的病症为：“腹内诸气胀满，胁下坚硬，四肢羸瘦，面色萎黄，不欲饮食。”与现代医学肝癌症状相似。

肿瘤，尤其是恶性肿瘤，之所以能被称之为“毒邪”，是因此毒邪乃蓄积蕴久，不同于外感六淫与内伤病因，具有病势凶猛、变化迅速、死亡率高、病程长、难以根治等发病特点的强烈致病因素，因此治疗肿瘤疾病必须以祛“毒”为根本治法[15]。

3.2 毒性药物乃“以毒攻毒”使用之“毒药”

中医对毒性药物认识有三[16]：第一，“毒药”是所有药物的总称。《内经》把具有祛邪作用的药物泛称为“毒药”，王冰注曰：“能攻其病，谓之毒药”。第二，“毒”指中药的偏性。药物、疾病各有偏性，药物能治疗疾病，即以偏治偏，此偏即毒。它既有攻邪愈疾之功，也有损人正气之弊。以上泛指一切中药的作用或者偏性，属中药广义之“毒”。第三，“毒”是指中药的毒副作用，即药性强烈，服后容易出现不良反应的药物。如隋代巢元方《诸病源候论》所说：“凡药云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。”明确指出“毒”是中药的毒副作用，是在第二种基础上更具体化的认识，属中药狭义之“毒”。毒性的分级：大毒、有毒、小毒则指毒性中药所具有的大小不等的毒性或不良反应之意，即毒性越强，偏性越大。本篇所论以毒之“毒”可认为是以药物之毒治疗病邪之毒[17]。

分析治疗癥瘕积聚的高频药物（频次≥50次），超过1/3 的药物为毒性药物，且高频毒性药物主要集中在有毒中药；约4/5 的方剂中含有毒性药物；分析含毒性药物单方，约1/5 单方组成含≥50%的毒性中药，一半以上的单方组成含≥25%的毒性中药；分析单方中的毒性药物，超过1/3 的单方毒性药物全部为有毒中药，超过7成的单方有毒中药比例达到50%及以上。从数据挖掘结果可以得知，毒性药物在癥瘕积聚治疗中占比很大，且主要集中在有毒中药。

分析8条毒性药物二项关联规则，均以巴豆为主，配伍硇砂、乌头、芫花、朱砂、苦杏仁等，以巴豆-硇砂支持度最高（16.01%），可峻下冷积，逐水退肿，化痰散瘀，消积软坚[9]。三项关联规则共2 条，以巴豆-干漆-硇砂支持度最高（6.6%），更加突出巴豆-硇砂毒性药对在癥瘕积聚治疗中的重要性。

将24 味核心毒性中药进行聚类分析，共得到8 个新的毒性药物组合。第1 组为甘遂、京大戟、芫花、巴豆，四味药物皆为峻下逐水药，甘遂、京大戟、芫花为“泄水圣药”常相伍为用，《本草汇言》“凡因实邪，元气壮实而致隧道阻塞，见为水肿蛊胀，疝瘕腹痛，无不仗此迅利以为开决水道”。巴豆属大毒药物，其主要的有毒成分是巴豆油和巴豆毒素，巴豆油中的毒性球蛋白，可溶解红细胞，内服导致消化道出血，肾脏损害，严重者可因呼吸循环衰竭而死亡。但巴豆在很早之前就被用来治疗肿瘤，《神农本草经》[18]谓“巴豆主伤寒温疟寒热，破癥瘕积聚坚积，留饮痰癖，大腹水胀。荡练五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶肉”，李东垣治五积属脏者多用巴豆。《中医方剂大辞典》中巴豆是使用频次最高的毒性药物，接近1/3 的方剂含有巴豆。现代医学中，徐立生[19]发现巴豆生物碱治疗胃癌有镇静镇痛、增强食欲、缩小瘤体、增强病人体质的作用，还发现[20]其可通过对膜系统分子动力学、膜流动性及膜蛋白、膜脂类功能等的影响，降低肿瘤细胞的恶性程度及转移活性，进一步促使癌细胞逆转。第2组为硇砂、干漆、轻粉，硇砂、干漆是使用频次第二、三名的毒性药物，可破瘀散结、消积软坚，常配伍用治癥瘕、痃癖、冷积、气块等。现代研究，硇砂、干漆均有较好的抗肿瘤作用，朱振邦[21]团队研制的硇砂抗癌胶囊联合二陈汤治疗食管、贲门癌具有显著疗效；干漆主要活性成分包括漆黄酮类物质、漆树多糖、糖蛋白，经研究发现均具良好的抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理作用，如Kotake 等[22]研究漆树多糖，在动物体内试验发现天然漆树多糖对S180 肉瘤荷瘤小鼠具有显著的抑制活性，Choi等[23]证实了漆树提取物的糖蛋白与黄酮类物质可显著抑制人体慢性B淋巴细胞白血病增殖。还有实验结果表明[24]，漆树极可能含有另一种非常有效的抑瘤活性成分，并可开发出一种高效低毒的抗癌靶向药物替代品。轻粉祛痰消积，逐水通便。第3 组为斑蝥、芫青；第4 组为全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黄，第3、4 组均以虫类药为主，动物药为血肉有情之品，善走窜通行，攻毒祛邪，软坚散结，对癥瘕积聚有独特的治疗作用[25]。张锡纯[26]论蜈蚣“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，反气血凝聚之处，皆能开之”，临床常以全蝎、蜈蚣、水蛭等虫类药配伍治疗各种顽固性疼痛，如癌性疼痛；《外科正宗》之六军丸，全蝎配蜈蚣、僵蚕、穿山甲等疏通经络、破瘀消肿，治瘿瘤肿块坚硬。《本草经疏》[27]“斑蝥，辛寒能走散下泄，主破石癃血积及堕胎也。甄权主瘰疬，通利水道，以其能追逐肠胃垢腻，复能破结走下窍也”，斑蝥、芫青主要活性成分均为斑蝥素，其具有较强的抗肿瘤活性。第5 组为半夏、苦杏仁，一升一降可理气化痰散结。第6 组为乌头、细辛、吴茱萸、皂荚，可温阳散寒化积。《内经》[28]云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”“阳化气，阴成形”，《诸病源候论》[29]曰：“积聚者，由寒气在内所生也……寒多则气涩，气涩则生积聚也”，认为肿瘤的形成[30]即是“阳化气”不及导致“阴成形”太过，阳气不足、气化异常而使痰湿、血瘀、寒凝等阴邪内生并滞留体内，日久成瘤。孙秉严[31]从1000 多名肿瘤患者中总结出寒型体质约占总数80%，认为阳气亏虚、寒凝瘀滞是肿瘤发生的重要病机，故温阳法是癥瘕积聚重要治法之一。分析治疗癥瘕积聚的毒性药物，性味亦主以辛温为主，乌头辛热，善解阴疽冷毒，细辛根细而小，外行孔窍，直透肌肤，内走经络，温通百节，吴茱萸主入肝经，乃治肝寒气滞诸痛之要药，三者常配伍用治寒凝痰浊血瘀之癥瘕积聚、癌性疼痛；若痰涎壅盛，亦常配伍皂荚、生半夏等涤化、涌吐之药。第7组为狼毒、莽草、藜芦、附子，由涌吐药、攻毒杀虫敛疮药、温阳药组成，是治疗癥瘕积聚常用药物组合。第8组为硫黄，乃救危补剂，其味酸有毒，古今之人皆惧之而少用以内服，然张锡纯[32]善用之，其云“用生硫黄治愈沉寒痼冷之病不胜计盖硫黄原无毒，其毒即其热也……故不用制热即可服，更可常服也。”“硫黄本是火中精”，生硫黄为“生阳”第一要药。徐灵胎[33]谓“硫黄乃石中得火之精者也，石属阴而火属阳，寓至阳于至阴，故治阴分中寒湿之邪。”因此，生硫黄对于癌症的治疗切中病机[34]。

3.3 “以毒攻毒”治疗癥瘕积聚

《素问·脏气法时论》曰：“毒药攻邪”。这也是“以毒攻毒”能有效治疗肿瘤的主要原因。现代研究“以毒攻毒”中药抗肿瘤的主要机制为：①直接抑制肿瘤生长：如董成等[35]以5 μg/mL 藤黄酸24 h 即可有效杀死肝癌细胞，且抗癌作用与作用时间及药物浓度呈正相关。②抑制肿瘤细胞侵袭及转移：有实验[36]发现，乌头汤可通过TNF-α和PI3K/AKT 信号通路，对乳腺癌、肠癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤细胞的黏附和迁移起到明显抑制作用，有效控制肿瘤的病变发展。③诱导凋亡：如徐万海等[37]研究砒霜所含的三氧化二砷（As2O3）对膀胱癌BIU-87 细胞凋亡的影响，发现随着As2O3浓度的增加，BIU-87 细胞的增殖率明显降低，10 μmol/L 时，凋亡率最高。④诱导分化：如田艳伟[38]用巴豆水提液4 mg/ml 处理白血病ⅡL-60细胞，发现ⅡL-60 细胞向正常方向分化。⑤调节免疫：研究表明[39]，斑蝥主要成分去甲斑蝥素，有对淋巴细胞潜在细胞毒性的刺激作用，抑制逆转录病毒的感染并增强免疫功能。

国医大师周仲瑛教授基于“癌毒”病机，提出“以毒攻毒”[40]辨期择法、辨毒择法、辨热择法三个应用原则，早中期患者正气尚强时，应贯穿使用以毒攻毒法，晚期患者正气亏虚，当以扶正为主兼以祛邪，此时祛邪不宜再用以毒攻毒法。临床上由于不同肿瘤患者正气强弱，癌毒的轻重程度，阴阳、寒热属性等具体表现均不同，因此整体观念、辨证辨病相结合是以毒攻毒法临床应用的准绳。

将频次≥50 次的34 味高频药物进行聚类分析，可分为6 组新的中药组合，第1 组：三棱、莪术、青皮、陈皮、木香、槟榔、丁香、枳壳、牵牛子、神曲，具有理气解郁、破血消癥、消痰涤饮之功。目前认为，癥瘕积聚是由于素体虚弱、外邪、饮食、情志等内外因素导致脏腑气血功能紊乱，导致痰湿、气滞、血瘀等病理产物堆积，痰瘀交阻日久，进一步蕴酿为“毒”。而痰瘀互结酿毒，入络成坚正是瘕聚到癥积的关键病机[3]，因此治疗癥瘕积聚须以活血/破血消癥、消痰散结，以通为主。其中三棱、莪术是最常配伍的药对，本次研究中，三棱、莪术亦是高频使用药对，著名医家张锡纯善于破血药中加入三棱、莪术，其认为三棱、莪术尤能破癥消积，而不伤人正气[41]。第2 组：当归、川芎、桃仁、香附，可行气活血；第3组：大黄、鳖甲，可泻下通腑、软坚散结；第4 组：茯苓、人参、白术、厚朴、甘草、皂荚、乌头、肉桂、干姜、附子、吴茱萸，可视为四君子汤、附子理中汤、吴茱萸汤加减化裁，可益气健脾、温消温化、寓消于补、以温消积。癥瘕积聚乃邪毒深伏，久之则渐耗人体气血津液，因此肿瘤患者总的病机为“整体为虚，瘤部为实”[42]。故在治疗时扶正与祛邪并举，扶正时兼以祛邪，攻邪时不忘扶正，始终重视顾护正气[43]。本次研究发现扶正以益气健脾温阳为主，叶峥嵘等[44]认为，肿瘤患者存在寒积内生（标、实）和肾阳亏虚（本、虚）的病机特点，因此温阳法在具体应用中当考虑温阳散寒和温补肾阳各自单用和配伍的情况。肉桂在温里药频次中居首位，《玉楸药解》[45]曰：“肉桂，温暖条畅，大补血中温气……辛香之气，善行滞结，是以最解肝脾之郁。凡经络堙瘀，藏腑症结，关节闭塞，心腹疼痛等症……女子月期、产后，种种诸病，总不出此”。历代本草早已记载，肉桂在癥瘕积聚治疗，尤其女性肿瘤方面有着独特的疗效。如国医大师夏桂成[46]擅长使用蓬莪术丸，以肉桂、当归配伍治疗多囊卵巢综合征及卵巢肿瘤。附子、肉桂、干姜是经典的温补脾肾之阳的药对，依然是现代临床常用抗肿瘤药物。第5组：半夏，本次研究发现，半夏炮制多以水洗之七次即为丸或以生姜同捣为膏或炼蜜为丸使用，保留半夏辛温之性，而具利痰散结、开风寒湿痹之力。第6 组：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花，可泻下消积软坚，活血散结止痛。癥瘕积聚形成非一日之功，诸邪粘连胶着，日久入络成坚，非一般行气活血之药可消，需配伍药性辛烈之软坚散结药，如鳖甲、三棱、莪术、半夏、硇砂、干漆、巴豆之类。研究认为，“以毒攻毒”之“毒药”，既可指带有毒副作用的毒性药物，也可指某些中药峻烈之偏性，如生半夏、乌头、附子之辛温偏性猛烈，才能治寒凝痰瘀胶着之癥瘕，亦是“以毒攻毒”的范畴。此外，《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚方剂均为丸剂，缓图消积。

本研究存在一些不足：肿瘤归属于中医癥瘕积聚病证范畴，但肿瘤有良恶性之分，一般认为瘕聚病在气分，多对应于良性肿瘤，癥积病在血分，多对应于恶性肿瘤，也可以对应良性包块。如2册12578号五磨饮，主治气瘕，可以明确此方用于良性肿瘤。6册52979号京三棱丸，主治久积癥癖气不差散，令人羸瘦，不思饮食，亦可以明确此方用于恶性肿瘤。而大部分方剂主治则统称为癥瘕积聚，无法明确“以毒攻毒”治法针对肿瘤的良恶性。研究发现总体药物和单方中，毒性药物在癥瘕积聚的治疗中占有不可忽视的比例，但具体到每一首方剂中，毒性药物究竟是起主要治疗作用，还是辅助治疗作用，尚有待进一步深入研究。毒性药物分级不明确：因为缺乏系统客观的中药毒理学实验数据，中药毒性的分级依然没有统一标准，本次研究参照《药典》的毒性分级标准，亦只是沿用历代本草的记载，而历代本草毒性分级一般以临床观察到的药物发生反应程度为依据，缺乏严谨。因此，今后学者有必要通过毒理学实验设立统一的毒性中药分级标准。

此次从“以毒攻毒”的角度，整理了《中医方剂大辞典》中治疗癥瘕积聚所使用的毒性药物情况，毒性药物使用比例相当高，且主要为有毒中药，为“以毒攻毒”是运用剧烈的毒性之药攻除毒邪之说提供文献支持依据。其中，大毒药物巴豆是使用频次最高的毒性药物，在总体药物使用频次中排名第4，如今医者望而却步的巴豆却是在古代治疗因“毒”所致癥瘕积聚的常用中药。同时提示无论是大毒、有毒，还是小毒中药，在肿瘤治疗上都可能有无限的潜在价值。此次研究初步为肿瘤研究缩小了靶向药物的锁定范围，也防治为肿瘤的相关研究提供了新的方向或靶标。