甲磺酸奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及预后相关因素分析

浦柳美, 黄国兰, 潘天宇, 宋瑞红

1.上海交通大学医学院附属第六人民医院南院,上海 201400;2.上海市奉贤区中心医院,上海 201499

第21届世界肺癌大会报道,中国肺癌新发和病死患者位居世界第一[1],肺癌防治形式严峻,给患者和社会带来了沉重的医疗负担。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中约85%肺癌为NSCLC[2]。晚期NSCLC可进行放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗,易瑞沙、特罗凯等靶向药物是临床常用治疗药物,但长期使用会出现耐药[3]。甲磺酸奥希替尼为第三代靶向药,其治疗晚期或癌细胞转移到远端部位的肺癌患者效果较好,且不良反应不明显,耐受性好[4]。目前关于甲磺酸奥希替尼治疗晚期NSCLC的报道较少,因此,本文探讨甲磺酸奥希替尼治疗晚期NSCLC的疗效及对癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影响,并对其预后相关因素进行了分析。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2018年2月—2019年2月收治的142例NSCLC晚期患者,随机均分为对照组和观察组。对照组男35例,女36例,年龄(60.31±5.40)岁;TNM分期Ⅲb期34例,Ⅳ期37例。观察组男37例,女34例,年龄(61.27±6.24)岁;TNM分期Ⅲb期32例,Ⅳ期39例。两组一般资料具有可比性(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准,所有患者及家属知情同意。纳入标准:①符合中华医学会制定的肺癌诊断标准[5],经纤维支气管镜检查和肺肿块穿刺活检确诊NSCLC;②经胸部CT平扫+增强确定肺癌分期为Ⅲb～Ⅳ期;③预计生存期>3个月;④耐受化疗,且无全身衰竭症状。排除标准:①其他恶性肿瘤;②有放、化疗史;③神经、精神疾病;④对甲磺酸奥希替尼过敏;⑤因任何原因导致失访。

1.2 治疗方法

对照组采用培美曲塞二纳+顺铂(PC)化疗方案。每个周期第1天,静脉滴注500 mg/m2培美曲塞二钠(齐鲁制药有限公司,国药准字H20060672)。每个周期第1～5天,静脉滴注20 mg/m2顺铂(德州德药制药有限公司,国药准字H37020525),第1天培美曲塞二钠结束30 min后给药。以21天为1个疗程,共化疗4个疗程。观察组在对照组基础上,口服80 mg/天甲磺酸奥希替尼片(阿斯利康制药有限公司,国药准字J20180027),1次/天,以21天为1个疗程,共进行4个疗程。

1.3 治疗效果的评估

所有患者均随访2年,每3个月门诊复查或者电话回访,截止2021年5月。疗效标准:①病灶均消失,且持续消失≥4周为完全缓解(complete response,CR);②肿瘤体积缩小>50%,且持续时间≥4周为部分缓解(partial response,PR);③肿瘤体积增大<25%,或缩小<50%为稳定(stable disease,SD);④肿瘤体积增大>25%为进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/总例数;疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。记录两组随访期间的胃肠道反应、神经损伤、肝肾损伤等不良反应发生情况。生存质量根据卡氏功能评分(KPS)[6]进行评估,总分100分,得分越高健康状况越好。随访2年,比较其总生存期(overall survival,OS)比例。

1.4 CEA和VEGF的测定

于治疗前(入院当日)和治疗后(疗程结束当日)分别抽取患者4 mL晨起空腹静脉血,3 000 r/min离心10 min后取上层血清。用ELISA法检测CEA和VEGF水平。试剂盒购自上海恒远生化试剂有限公司,具体操作严格按试剂盒要求进行。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组血清CEA、VEGF水平的比较

与治疗前比较,治疗后两组CEA、VEGF水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05;表1)。

表1 两组血清CEA、VEGF水平的比较(n=71)

2.2 两组临床疗效的比较

观察组ORR、DCR高于对照组(P<0.05;图1)。两组恶心呕吐、周围神经病变、皮肤反应等不良反应比较差异无显著性(P>0.05)。

图1 两组患者临床疗效的比较(n=71)a为P<0.05,与对照组比较。

2.3 两组不同时间OS结果的比较

截止至2021年5月,142例患者中有102例患者死亡,40例患者生存。随访6、12、24个月,观察组OS比例均高于对照组(P<0.05;表2)。

2.4 NSCLC预后生存因素的单因素分析

单因素分析显示,吸烟、KPS、TNM分期、化疗方案是影响晚期NSCLC预后生存的因素(P<0.05;表3)。

表3 NSCLC预后生存因素的单因素分析 例(%)

2.5 NSCLC预后生存因素的多因素分析

多因素Cox回归分析显示,吸烟、KPS、TNM分期、化疗方案是影响晚期非小细胞肺癌预后生存的危险因素(P<0.05;表4)。

表4 NSCLC多因素Cox回归分析

3 讨 论

临床研究表明,NSCLC患者使用传统化疗治疗后,多数预后不良[7]。甲磺酸奥希替尼为第三代靶向药,适用于治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期NSCLC[8]。

CEA为血清肿瘤标志物,CEA水平异常升高提示肿瘤细胞活性较高。VEGF为诱导肿瘤血管形成的调节因子,可促进淋巴和新生血管生成,对NSCLC晚期肿瘤的生长、转移起着重要作用[9]。本研究结果发现,治疗后两组CEA、VEGF水平均降低,且观察组低于对照组,提示甲磺酸奥希替尼治疗可控制癌症发生发展进程。甲磺酸奥希替尼是EGFR的激酶抑制剂,可与EGFR某些突变体不可逆结合而发挥作用[10]。有研究显示,通过C797氨基酸共价键,奥希替尼可靶向EGFR T790M突变,从而调节DNA合成和细胞增殖,其对T790M/L858R蛋白比野生型EGFR选择性高200倍,因此可高效实现精准治疗[11]。本研究发现,观察组ORR、DCR明显高于对照组,亦验证了其治疗的有效性。目前临床关于甲磺酸奥希替尼不良反应目前尚无系统性报道,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,对比其他化疗药物,在疗效和安全性方面具有突破,其耐药性和毒副作用均得到改善。

肺癌晚期除了有原发病灶外,部分患者可能出现胸腹腔积液、心包积液等转移,导致其预后生活质量不好[12]。本研究多因素Cox回归分析显示,吸烟、KPS、TNM分期、化疗方案是影响NSCLC晚期预后生存的危险因素。可通过戒烟等可干预措施进行积极预防。NSCLC分期是判断病情轻重、治疗方案及预后的重要因素。田丹等[13]研究发现,TNM分期是影响NSCLC患者的危险独立因素,与本研究结果一致。有调查统计,Ⅲ-b期患者的OS生存时间较Ⅳ期患者更长,提示对于晚期NSCLC患者尽早诊断和治疗可延长患者生存期。KPS评分常用于评估肿瘤病人生存质量,KPS评分70分是自理分界点,评分越高提示病人生活自理能力越强[14]。KPS评分低于70分表明患者身体状况较差,当身体健康和免疫差达到一定程度时患者无法进行抗肿瘤治疗,因此KPS评分较低患者预后越差[15]。治疗疗程一直是备受争议的NSCLC预后危险因素,本研究结果表明,治疗疗程并不是影响NSCLC晚期患者预后的影响因素。有研究表明,治疗方案是影响患者预后的重要因素,本研究中观察组随访6、12、24个月PFS均明显高于对照组,亦可说明甲磺酸奥希替尼的治疗优势,有助于患者的预后生存。

综上,甲磺酸奥希替尼治疗NSCLC晚期患者疗效明显,可有效控制癌症进展,且预后较好,安全性较高。吸烟、KPS评分低、TNM分期Ⅳ期、化疗方案均为NSCLC晚期预后危险因素,应引起重视。