五行音乐对脑卒中后阈下抑郁病人抑郁情绪、神经功能及氨基酸类神经递质的影响

刘丽 王传英 王惠礼 冯梓芸 丁懿 李丽

Keywords  stroke； subthreshold depression； five elements music； circadian rhythm； immediate effect； neurotransmitters； traditional Chinese medicine nursing

摘要  目的：探讨五行音乐对脑卒中后阈下抑郁病人抑郁情绪、神经功能及氨基酸类神经递质的影响，并通过对氨基酸类神经递质的影响进一步分析其作用机制。方法：选取2021年6月—2022年3月于山东中医药大学第二附属医院康复医学科就诊的72例脑卒中阈下抑郁病人，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，各36例。在常规内科治疗的基础上，对照组实施常规康复训练，观察组在对照组的基础上施加五行音乐干预（巳时09：00～11：00使用宫调，酉时17：00～19：00使用羽调）。治疗后评价两组临床疗效；治疗前和治疗4周后评价两组汉密尔顿抑郁量表（HAMD?24）评分、美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分、谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）水平及HAMD?24阻滞类和绝望感类因子、日夜变化和睡眠障碍因子评分。结果：治疗后，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组HAMD?24、NIHSS评分、血浆Glu、GABA、Gly水平较治疗前均有所改善，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组即刻HAMD?24阻滞类和绝望感类因子评分均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组HAMD?24日夜变化和睡眠障碍因子评分治疗后均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在常规治疗基础上联合应用五行音乐可提高脑卒中后阈下抑郁病人的阻滞及绝望感情绪的即刻疗效，有效改善脑卒中后阈下抑郁病人的抑郁情绪，调节氨基酸类神经递质水平，促进病人神经功能恢复，降低脑卒中后抑郁的发生率。

关键词  脑卒中；阈下抑郁；五行音乐；昼夜节律；即刻效应；神经递质；中医护理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2023.08.027

脑卒中具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点[1]，目前已成为世界范围内导致病人死亡和残疾的首要原因[2]。脑卒中后抑郁（post?stroke depression，PSD）是脑卒中后常见的并发症，25%～79%的病人在脑卒中后5个月内被诊断为脑卒中后抑郁[3]。然而，阈下抑郁（subthreshold depression，SD）与临床确诊的抑郁症相比，具有更高的发生率和普遍性。流行病学显示，阈下抑郁的患病率比抑郁症高30%，且有1/3的阈下抑郁病人发展为抑郁症[4]。阈下抑郁会严重影响脑卒中病人的主观幸福感、康复进程和日常生活质量[5]。因此，对脑卒中后阈下抑郁病人进行早期干预有助于延缓和降低进展为脑卒中后抑郁的风险，对提高康复训练效果和生活质量具有积极意义。脑卒中后阈下抑郁作为临床常见症状逐渐被关注。目前，主要采用认知行为疗法等非药物疗法治疗。然而，认知行为疗法存在费用高、治疗时间长、病人依从性差等局限性[6]；经颅磁治疗针对病人的阻滞情绪和绝望感的即刻效应尚未检索到临床证据[7]。针对这些不足，本研究致力于中医特色康复技术的传承和发展，将传统五行音乐应用于临床，形成一系列针对情志障碍和心理活动障碍的五行音乐诊治方案[8]。本研究运用五行音乐辅助治疗脑卒中后阈下抑郁病人，对氨基酸类神经递质进行检测，并以此为基础探究其可能作用机制，为临床治疗脑卒中后阈下抑郁提供一种安全、有效、可复制的临床治疗方法。

1  对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年6月—2022年3月于山东中医药大学第二附属医院康复医学科就诊的72例脑卒中阈下抑郁病人，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，各36例。两组病程、年龄、流调中心抑郁量表（Center for Epidemiological Survey，Depression Scale，CES?D）评分、性别、脑卒中类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1。本研究已通过医院医学伦理委员会审批（审批号：2022SDZYDEY?047），病人及家属均签署知情同意书。

1.1.1 样本量估算 通过G*Power 3.1软件计算两组样本量，本研究设定检验水准α=0.05，把握度1-β=0.9，考虑脱落率为10%，按照1∶1平行分组，预试验以两组汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD?24）评分作为主要结局指标，经预试验，两组HAMD?24得分分别为（14.04±1.65）分和（12.92±1.44）分，根据以上参数，共纳入74例脑卒中后阈下抑郁病人。试验结束后，对照组1例因病情恶化退出试验，观察组1例因特殊原因去往其他医疗机构就诊，共脱落2例。

1.1.2 纳入标准 ①符合脑卒中及阈下抑郁的诊断标准：脑卒中诊断参照中华医学会编制的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]中脑梗死的诊断标准及《中国脑出血诊治指南（2019）》[10]中腦出血的诊断标准；阈下抑郁诊断参照美国精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM?Ⅳ）[11]的诊断标准，通过半结构化临床访谈（SCID）筛选脑卒中后阈下抑郁病人，且CES?D评分≥16分；CES?D量表于1977年由美国精神卫生研究院编制，共20个条目，总分60分，分值越高表示抑郁程度越严重，通常将≥16分定义为存在抑郁行为，在诊断阈下抑郁时具有良好的信度和效度[12]，但该量表局限于流行病学调查，缺乏对于临床目的和抑郁程度变化检测的适用性。因此，本研究采用该量表对脑卒中后阈下抑郁病人进行筛选，但不作为临床疗效的判断标准。②阈下抑郁发生时间为脑卒中后2～20周。③年龄35～75岁，性别不限。④不存在自杀倾向。

1.1.3 排除标准 ①生命体征不平稳者；②心、肝、肾存在严重功能障碍者；③伴有明显的认知障碍、失语和视听功能障碍影响治疗和评估者；④近1年内有重大精神创伤史及酒精、药物依赖者；⑤有原发性抑郁症、诊断为抑郁症和抗抑郁药物服用史者；⑥对五行音乐曲库反感，不能接受，存在针刺治疗禁忌证的病人。

1.2 治疗方法 对照组均进行常规内科治疗和常规康复训练。相关治疗内容均参照《中国脑卒中防治指导规范》[13]。观察组在对照组的基础上施加五行音乐治疗。①选曲：选取中华医学会编制的《中国传统五行音乐（正调式）》的宫调式和羽调式音乐[巳时（09：00～11：00）使用宫调，酉时（17：00～19：00）使用羽调；宫调乐曲频率均控制在262～293 Hz，羽调乐曲频率均控制在220～261 Hz]作为基础乐曲并形成相应曲库，病人试听后选取喜欢的曲目；②操作方法：嘱病人治疗前排空膀胱，治疗时平卧于音乐治疗室内，室内光线适当昏暗、室外周围无人员往来、环境安静，治疗时不允许他人随意进出，播放宫调和羽调音乐，音量以病人感到舒适为宜，一般为40～60 dB，巳时和酉时各30 min，每天1次，每周5次，连续治疗4周；③音乐设备：采用索尼NW?WM1ZM2音乐播放器或华为4i蓝牙无线降噪耳机进行循环播放。

1.3 评价指标

1.3.1 临床疗效 根据治疗后HAMD?24量表减分率评定五行音乐干预脑卒中后阈下抑郁的临床疗效和总有效率。评价标准参照2004版《中药新药临床研究指导原则》。HAMD?24减分率≥75%为痊愈；HAMD?24减分率为≥50%为显效；HAMD?24减分率为25%～<50%为有效；HAMD?24减分率<25%为无效。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 抑郁程度 治疗前后采用HAMD?24量表评价两组抑郁程度及昼夜节律因子评分变化，并于第1次治疗（入组后第1天的巳时和酉时）、治疗2周（入组后第12天巳时和酉时）、最后1次治疗时（入组后第26天巳时和酉时）评价两组HAMD?24量表两类因子（阻滞因子、绝望因子）即刻效应评分。HAMD?24量表是临床上应用普遍的抑郁程度量化评估表，共24个条目，总分76分，分数越高，表明抑郁程度越严重。其中，阻滞因子包括抑郁情绪、工作和兴趣、阻滞和性症状4个条目，绝望感因子包含能力减退感、绝望感和自卑感3个条目。研究表明，中文版HAMD?24量表Cronbach's α系数为0.80～0.99，重测信度和分半信度为0.7～0.9，内部一致性和稳定性较理想[14]。

1.3.3 神经功能 治疗前后采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评价两组神经功能，该量表对评估病人7～90 d内神经功能的恢复程度具有特异性[15]，具有较好的信度和效度[16]。NIHSS与脑卒中后抑郁关系密切，其评分变化与抑郁程度呈正相关，且预示脑卒中发展为阈下抑郁和脑卒中后抑郁的风险[17]。

1.3.4 氨基酸类神经递质 检测两组谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）：分别于治疗前后采集两组空腹静脉血6 mL，以2 500 r/min的速率离心10 min（离心半径10 cm）后取上清液并置于-20 ℃冰箱保存；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测受试者血清Glu、GABA、Gly水平。主要试剂：试剂盒?上海江莱生物科技有限公司生产，规格96T/盒，批号：JL10725，检测过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，使用Shapiro?Wilk检验数据是否符合正态性。两组性别、脑卒中严重程度等为定性资料，采用χ2检验；年龄、病程、CES?D评分、HAMD?24评分、NIHSS评分、血清Glu、GABA、Gly水平等为符合正态分布的定量资料，以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对样本t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 临床疗效比较（见表2）

2.2 HAMD?24、NIHSS评分（见表3）

2.3 血清Glu、GABA、Gly水平（見表4）

2.4 HAMD?24两类因子即刻效应评分（见表5）

2.5 HAMD?24昼夜节律因子评分（见表6）

3  讨论

阈下抑郁是指病人的抑郁量表评分高于某项临界值，或出现1项或2项抑郁症状，但抑郁程度和症状持续时间达不到临床抑郁症诊断标准的一种特殊情绪状态。脑卒中后阈下抑郁具有复杂的生理病理机制，当前的阈下抑郁模型表明其主要集中在生物学说和社会心理学方面[18]。中医学中，脑卒中后阈下抑郁作为一种情志类疾病，归属“中风”和“郁证”的范畴[19]。张景岳对其病因、病机分析提出“因病而郁”理论，认为脾肾亏虚、气血不调是致郁关键。中风后病人阴阳失调，气血失和，痰瘀内生，经脉痹阻，致使脏腑功能失常，优以脾肾两脏为先。脾胃气机升降失司，气血生化乏源，肾藏精，水谷所化之精微封藏于肾，不得上充髓海，致使脑神失养；再者脾肾亏虚，津液输布失常，元阳无力，痰浊内生，蒙蔽清窍，神明不得清展，最终发为脑卒中后阈下抑郁。昼夜节律紊乱是导致抑郁情绪产生的重要因素，甚至引起神经功能损害，增加再次脑卒中的风险[20]。研究显示，脑卒中后情志障碍病人常出现睡眠?觉醒周期倒错，情绪、痛觉夜晚感觉阈值的改变，精神和身体活动兴奋出现病理性时间结构错误[21]。中医学通常运用阴阳学说来解释昼夜节律，从自然界来说，昼为阳、夜为阴，从人体生理病理来说，朝升暮降为阳气，昼衰夜盛为阴气[22]。《灵枢·顺气一日分为四时》曰：“朝则人气始生，病气衰，故旦慧。夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也”。付守强等[22]认为，基于阴阳消长的昼夜节律紊乱应以朝暮分调为治则，以分调阴阳为核心，以脾肾双补为治法。因此，本研究以脾肾脏腑功能为纲，以阴阳升降本，在巳时和酉时分别选取宫调和羽调式五行音乐对脑卒中后阈下抑郁病人进行干预。五行音乐是以阴阳五行、五音学说为指导，运用“角、徵、宫、商、羽”五种调式音乐治疗疾病的一种方法。根据五脏相音理论[23]，巳时为09：00～11：00，脾经当令，选取宫调式音乐，脾胃为气机升降之枢纽，气机顺则情志畅，宫调通过脾胃升清降浊之功能顺白昼阳升阴降之趋势；酉时为17：00～19：00，肾经当令，选取羽调式音乐，肾分元阴元阳乃人体阴阳之根本，羽调通过肾脏藏阴潜阳之功能顺夜晚阳下阴升之趋势。因此，五行音乐通过分调朝暮之法调节阴阳平衡，解抑郁阴阳失衡之证。氨基酸类神经递质是反映抑郁严重程度及评价疗效的有效指标[24]。以往研究表明，抑郁症病人边缘系统功能磁共振成像（fMRI）显示兴奋性和抑制性氨基酸类神经递质水平失衡[25]。本研究中两组治疗后血清Glu水平降低，血清GABA、Gly水平升高，神经递质水平得到了较好的调节。同时，氨基酸类神经递质具有量变规律和生物节律特性与昼夜节律关系密切[26]。因此，常规康复训练的基础上行五行音乐干预脑卒中后阈下抑郁的可能生物学机制为：①Glu等兴奋性氨基酸类神经递质减少，GABA、Gly等抑制性氨基酸类神经递质增加，氨基酸类神经递质维持相对平衡，继而帮助恢复神经元功能[27]，改善脑卒中后阈下抑郁病人抑郁情绪。②Glu、GABA、Gly是视交叉上核中重要的神经递质，通过介导昼夜节律的振荡耦合对情绪起调节作用[28]。本研究结果显示，治疗后，观察组HAMD?24、NHISS评分、HAMD?24阻滞类和绝望感类因子即刻效应评分低于对照组，临床总有效率高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示在常规治疗和康复训练的基础上采用五行音乐治疗可有效改善脑卒中后阈下抑郁病人的抑郁情绪和神经缺损功能。同时，五行音乐能迅速缓解病人的能力不足感、负罪感和注意力不集中等问题，调动病人参与康复训练的主动性和积极情绪，给予病人康复信心，加快康复进程。此外，本研究对HAMD?24中的日夜变化因子评分进行了单独分析和随访，结果显示，巳时选取宫调式五行音乐可有效缓解病人白天低沉冷漠的状态，酉时选取羽调式五行音乐缓解病人夜晚情绪高涨、入睡困难、噩梦等症状，调节病人的昼夜节律紊乱。

4  小结

综上所述，五行音乐治疗可改善脑卒中后阈下抑郁病人抑郁情绪，促进神经缺损功能恢复及昼夜节律平衡，调节氨基酸类神经递质含量，降低脑卒中后抑郁的发生率，是对中医治未病理念的深刻诠释。此外，中医五行音乐疗法受众面广、可复制，操作难度和不良反应发生率低。本研究由于治疗周期短，未进行随访，对临床长期效应的参考价值有限。在以后的研究中应增加随访，进一步探明五行音乐作用于情志障碍的长期疗效和中医药特色优势。

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（收稿日期：2022-08-18；修回日期：2023-03-27）

（本文編辑 曹妍）