产前诊断3M 综合征OBSL1 基因杂合突变1 例

马丽文， 马朝霞， 史向荣， 张慧萍

（1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004； 2. 宁夏医科大学总医院，银川 750004；）

3M 综合征（3M syndrome，OMIM#273750，614205，612921）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由Miller、McKusick 和Malvaux 3 位遗传学家于1975 年首次报道[1]，并以其名字首字母缩写命名为3M 综合征。国外报道该病约100 余例，而国内仅11 例[2-6]。

1 病历资料

赵某，27 岁，宁夏籍，既往顺产1 女，体健，无不良孕产史，否认孕期不良接触史、保胎史，否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认药物过敏史及家族遗传病史。平素月经规律，此次系自然受孕，末次月经2022 年1 月31 日。孕25 周于外院产检行超声提示胎儿各径线测值小于孕龄2 周。为进一步诊治，于2022 年7 月23 日就诊于宁夏医科大学总医院产前诊断中心门诊，复查超声后提示胎儿各径线测值小于孕龄2 周（＜2SD），产前门诊建议行介入性产前诊断。孕妇2022 年7月26 日于我院产前诊断中心成功行羊膜腔穿刺，术程顺利，术后标本行染色体核型分析、染色体畸变检测（CNV-seq）及全外显子测序（WES）。染色体核型分析结果显示：46，XN；CNV-seq 未检出染色体非整倍体或100 kb 以上、已知明确致病的基因组拷贝数变异；WES 结果发现，OBSL1 基因存在杂合变异位点：c.5308+2T＞C 杂合突变（父杂合型）（图1）和c.4067-1G＞A 杂合突变（母杂合型）（图2），均为致病性突变。家属经遗传咨询后要求终止妊娠。

图1 患儿及父母OBSL1 基因突变1 测序图

图2 患儿及父母OBSL1 基因突变2 测序图

2 讨论

3M 综合征患儿的主要临床表现为严重的宫内胎儿生长受限及产后发育迟缓，但智力发育正常。其他表现包括颌面部异常（三角脸、上颌骨发育不全和前额突出等）、骨骼发育异常［翼状肩胛、大头畸形、胸椎前凸过度、指（趾）内弯、骨成熟延迟等］[7]。成年患者身高处于115～150 cm 的范围内，部分男性出现性腺功能减退、下尿道断裂[8]。3M 综合征主要由3 种致病基因突变引起，包括约占65%的常染色体6p21.1 上的CUL7（cullin7）突变、30%的常染色体2q35-36.1 上的OBSL1（obscurin-like1）突变和5%的常染色体19q13.2-q13.32 上的CCDC8（coiled-coil domain containing 8）突变[5]。基因测序可准确检测出3M 综合征的致病基因，并在产前准确地诊断该疾病。

CUL7、OBSL1、CCDC8 这三种致病基因相互作用于IGF-1 轴，与胎儿生长发育迟缓表型相关，主要的功能是编码3M 综合征蛋白复合物的核心成分，并与有丝分裂中微管运动和基因组的完整性有关[9]，但具体发病机制尚不清楚。据报道，CUL7 由SKP1、ROC1 和FBXW8 组成，主要编码RING E3 等多亚基泛素连接酶，作为蛋白酶体降解途径的一部分参与蛋白质复合物的泛素化和降解，并参与软骨细胞的生长和增殖[10]；OBSL1 基因由23 个编码外显子以三种剪接形式组成，是一种定位于核包膜的细胞骨架接头蛋白，主要编码连接酶的活性调节剂，作为细胞骨架与肌球蛋白相互作用[11]。

3M 综合征患儿缺乏特殊治疗手段，仅以应用生长激素等对症治疗为主，而诸如本病例的产前超声仅表现为胎儿宫内发育迟缓等非特异性表现。研究[12]显示，应用WES 测序可提高8%～10%诊断率。本病例中染色体核型分析及染色体畸变检测均未见明显异常，而在WES 中提示OBSL1 基因存在两个致病性变异，且在大部分已报道病例中均应用WES 测序发现3M 综合征基因突变，因此建议超声提示胎儿宫内发育迟缓等与3M 综合征相关表现的患儿在产前及产后可通过WES 检测技术确诊。有报道[13]认为，OBSL1的突变类型包括核苷酸的插入、缺失和替代，均发生于编码OBSL1 蛋白Ig 结构域的前8 个外显子中。虽然外显子在人类全基因组中的占比不到2%，却包含超过85%的已知致病突变[14]。因此，随着WES 等下一代测序技术在产前诊断中的逐步应用，临床医师可以获得更多更全面的遗传信息，包括3M 综合征在内的胎儿潜在单基因疾病将被识别。