妊娠期糖尿病易感基因的研究进展

谭 冰，曾巧莉，方凌燕，郭润民*（.广东医科大学附属第二医院，广东湛江 54000；.广东医科大学顺德妇女儿童医院（佛山市顺德区妇幼保健院），广东佛山 58300）

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常见并发症之一，其会导致先兆子痫和妊娠高血压等并发症、流产和巨大儿等不良妊娠结局，对母婴健康造成极大的威胁[1-2]。通常情况下，分娩后血糖恢复至正常水平，但从长远角度看，GDM 病史的女性患T2DM（type 2 diabetes mellitus）风险更高，且其子代更容易肥胖或超重[3]。关于该病发病机制目前尚不明确，其发生与遗传基因、肥胖、高龄、遗传、不健康饮食习惯等有关[4-5]。候选基因关联分析、全基因组关联研究以及全基因组外显子测序技术已经被用于寻找糖尿病等复杂性疾病遗传背景的重要手段。自2007 年以来多中心合作的全基因组关联研究（GWAS）发现糖尿病的一些易感基因与GDM发病相关，这对GDM的早期筛查、防治、预后有重要的意义，本文就目前GDM相关的易感基因作一综述。

1 妊娠糖尿病与易感基因单核苷酸多态性

单核苷酸多态性是指基因组水平上单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，易引发多种疾病。GDM的发生、发展与多种易感基因单核苷酸多态性相关。随着人类基因组计划的完成、功能基因组学研究的开展以及基因定位技术的不断进步，一系列糖尿病相关的易感基因被发现，如SLC30A8 基因、CAPN10基因、IGF2BP2 基因等，同时也发现其与GDM的发病有一定的相关性。

1.1 人锌转运蛋白家族30-8（SLC30A8）基因

SLC30A8 主要表达于胰腺β细胞，在胰腺中呈特异性高表达，位于人体8 号染色体q24.11，在胰岛素的成熟、分泌及储存中具有重要意义[6]。李莹等[7]研究发现，SLC30A8 基因rs11558471 SNP 与GDM 有关，A等位基因可能是其风险等位基因，该基因可能是GDM的易感基因。正常情况下，SLC30A8 编码的锌离子转运蛋白-8 可促进胰岛素的分泌、成熟及储存，而该基因发生变异则可对锌离子在胰岛素颗粒中聚集造成影响，致使胰岛素的稳定性、分泌、存储受到影响，进而导致胰腺β细胞受损而发生GDM[8]。

1.2 蛋白酶10（CAPN10）基因

CAPN10 位于染色体2q37.3，在肝脏、胰腺等中均有表达，尤其在胰腺和心脏中表达较高，其编码的蛋白质对胰岛素分泌具有调节作用，其参与细胞凋亡、分化和增值，调节糖脂代谢、细胞内信号传导等过程。Ustianowski 等[9-10]研究提示，CAPN10 基因多态性可能与妊娠期间葡萄糖代谢紊乱相关联。

1.3 胰岛素生长因子2 结合蛋白2（IGF2BP2）基因

IGF2BP2 基因在胰腺中呈高水平表达，对于胰腺生长、发育具有积极的作用。当机体缺乏胰岛素时，可刺激其分泌并发挥胰岛类似作用。研究显示，IGF2BP2的GG基因型患GDM风险较高，表明IGF2BP2 基因多态性与GDM发病存在相关性[11]。

1.4 褪黑素受体1B（MTNR1B）基因

MTNR1B位于染色体11q21-122（8）上，是T2DM的易感基因，在胰岛β 细胞中呈高表达，表达产物与褪黑素结合，能够调节人体昼夜节律和睡眠周期，而胰岛素分泌则与上述密切相关，故其发生紊乱后可导致GDM发生。郭绮棱等[12]研究结果显示，GDM组与对照组孕妇MTNR1B 的rs10830962 位点的等位基因分布对比差异有统计学意义（χ2=6.472，P=0.039），说明GDM的发生与MTNR1B存在密切联系。MTNR1B基因可对环磷酸鸟苷的形成直接抑制，并可影响胰岛素的分泌而使血糖水平升高，故其可能影响褪黑素信号传导，在GDM 中发挥胰岛素释放和葡萄糖稳态的作用。

1.5 转录因子7 类似物2（TCF7L2）基因

TCF7L2 基因编码的TCF-4 蛋白质是Wnt 信号传导通路中重要的转录因子，而Wnt信号通路可对胰高血糖样多肽（GLP-1）的表达和合成进行调节，刺激胰岛素分泌，进而达到降低血糖的目的，其发生突变可通过对降低胰岛素的敏感性和分泌而增加GDM的发生风险[13]。TCF7L2 表达产物具有高度特异性，表达形式与胚胎胰岛素β细胞分化所需的神经苷相似，推测其参与早期胰岛β细胞分化。陈郁钢等[14]研究显示，深圳地区GDM 孕妇遗传易感性与TCF7L2 基因位点rs7903146T/C 多态性具有一定的相关性。陈高琴等[15]采用聚合酶链反应技术对TCF7L2 基因位点rs7903146T/C 多态性进行检测，结果指出GDM 组孕妇TCF7L2 基因位点rs7903146/C多态性与GDM孕妇遗传易感具有一定的相关性。TCF7L2 基因可保护胰岛β细胞凋亡和功能损伤，故该基因表达异常可诱发GDM的发生。

1.6 葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）基因

GCKR 基因两个遗传点位rs1260326 和rs780094与胰岛素分泌、血糖水平及T2DM 发病密切相关，其可能是通过降低血糖水平及刺激胰岛素分泌，进而控制T2DM 的发生。一项回顾性分析显示，妊娠期间3次空腹静脉血糖均≥5.5 mmol/L且血清三酰甘油至少1 次≤1.43 mmol/L，同时口服葡萄糖耐量试验2 h 血糖增量＜4.6 mmol/L，可以证实GCKR基因突变，表明GCKR基因与GDM存在一定的相关性[16]。

1.7 蛋白络氨酸磷酸酶D（PTPRD）基因

PTPRD 基因位于9 号染色体9p23-p24.3 区，是PTP 家族的亚单位，在胰岛素敏感器官中广泛分布，如脂肪组织、肝脏等，是胰岛素信号转导过程中的负性调节因子，如果发生遗传变异可改变胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。国内外研究均发现，T2DM患者的PTPRD水平显著降低，并且该蛋白参与胰岛素信号通路，同时也证实PTPRD的遗传变异可能与GDM发病相关[17-18]。

1.8 肥胖相关（FTO）基因

FTO可维持机体能量动态平衡，是与肥胖相关性较强的基因，与糖脂代谢、胰岛素抵抗具有明显的相关性，在调解体质量和脂肪含量方面具有重要的作用。肖玲等[19]对GDM 发病风险与FTO 基因rs9939609 单核苷酸多态性的相关性进行探讨，结果显示，与对照组相比，GDM 组TT 基因型频率及T 等位基因频率较低，AA 和TA 基因型频率较高，说明GDM 发病风险与FTO 基因rs9939609 单核苷酸多态性位点A 等位基因相关。一项非条件logistic 回归分析显示，在FTO 基因的多态性位点中，rs74018601、rs3826169、rs74245270、rs11075995、rs9888758、rs7205009 位点多态性与GDM的发生存在相关性[20]。由此推断，人类肥胖、糖尿病的代谢与FTO基因有关，其发生变异后可增加GDM的发生风险。

1.9 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A/2B（CDKN2A/CDKN2B）基因

CDKN2A/CDKN2B 位于9 号染色体p21 区，其过度表达可导致胰岛β细胞凋亡，引发GDM的发生。刘念等[21]探讨了GDM 的发生与CDKN2A/CDKN2B基因单核苷酸多态性（SNP）的关系，分别选取571 例正常妊娠和459 例GDM 患者作为对照组和病例组，并从文献筛选出7 个候选SNP 位点，结果显示，最优单位点模型为rs10811661 位点，SNP-SNP 联合作用与GDM 发病存在密切关联，阐明GDM 的发生与CDKN2A/CDKN2B基因rs10811661 位点多态性有关。余水泉等[22]研究指出，GDM、CDKN2A/CDKN2B、乙型病毒肝炎之间存在相关性。由此可见，CDKN2A/CDKN2B 基因与GDM 的发生有着密切联系，其机制可能与该基因发生变异后改变表达有关。

1.10 电压门控通道亚家族QI（KCNQ1）基因

KCNQ1 基因位于11 号染色体p15.5 区，对调节胰岛素分泌具有一定的作用，但具体机制尚不清楚。郭孟竹等[23]对KCNQ1 基因多态性与GDM 发病风险的关系进行探讨，采用logistic 回归分析模型分析SNP与GDM发病风险，结果显示，KCNQ1 基因位点多态性（rs163171、rs4930000、rs2074196、rs72847583、rs2237888）均与GDM 发生风险相关。由此可见，KCNQ1 基因与GDM发生具有一定的关联。

1.11 细胞周期素依赖性激酶5 调节亚基相关蛋白类似物（CDKAL1）基因

CDKAL1 基因位于6 号染色体p22.3，其编码蛋白质属甲硫基转移酶家族成员，与CDK5 调节亚单位相关蛋白有同源性。CDK5 在高糖毒性作用下导致胰岛β细胞变性，而CDKAL1 基因是CDK5 抑制因子，发生变异可增加GDM 的发病风险。研究结果显示，CDKAL1 基因可能是GDM的易感基因，CDKAL1 蛋白作为tRNA 修饰酶影响蛋白质翻译进而削弱胰岛β细胞功能，增加GDM的发病风险，因而推断GDM的发生与CDKAL1 基因发生变异存在相关性[24]。

综上所述，妊娠期糖尿病易感基因主要通过影响胰岛细胞分泌胰岛素、胰岛素作用敏感性等关键环节参与发病。如SLC30A8、CAPN10、GCKR等基因调控胰岛素合成分泌；TCF7L2、PTPRD 等基因调节胰岛素对靶细胞的作用；FTO等基因调控脂肪组织分化。但目前没有证据证明，这些基因的多态性对疾病的发生具有独立、主要的作用。这些易感基因可能是其中的致病因素之一，也可能是众多微效基因的综合效应，存在地区差异性、种族差异性和个体差异性[25-26]，且它们之间可能存在相互协同、相互调控作用。如这些易感基因表达或调控的产物处于胰岛素作用信号通路的上、中、下游，共同调控胰岛素抵抗或分泌。

2 小结与展望

GDM的病因是多源性的，由遗传、环境等多种因素共同引起。遗传易感性、炎症因子、代谢紊乱、氧化应激等影响着疾病的发生、发展。其中遗传基因是影响GDM发病的重要因素，以基因多态性（尤其是SNP多态性）为切入点探讨易感基因在GDM 发病中的作用和机制具有重要意义。因传统高危因素（种族、地域、年龄、肥胖及不良妊娠结局等）的评估对疾病的预测价值不高，导致许多GDM妇女没有及时筛查及诊断，错失干预与治疗的时机。因此，以易感基因多态性为分子生物标志物（单个或多个联合）进行早期筛查和诊断GDM具有重要的应用价值，有关基因多态性与GDM的早期诊断成为当前研究的热点[27-28]。针对GDM 易感基因进行药物干预、RNA干扰、基因操作等处理能显著预防或者减少2 型糖尿病的发生[29-30]。