生长激素分泌异常对心血管疾病的影响

梁 祎

(吉林医药学院附属医院内分泌科,吉林 吉林 132013)

生长激素(growth hormone,GH)是一种由垂体前叶分泌的蛋白质激素,可以促进蛋白质合成、抑制葡萄糖利用、动员脂肪分解以及促进钠、钾、钙、磷等元素的摄取及利用。GH在体内主要通过与肝脏的生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)结合,刺激胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)释放来发挥作用。此外也可以作用于心脏、肾脏、脂肪组织、骨及骨骼肌等脏器组织中的GHR。生理量的GH可促进人体生长发育、调节机体代谢,但GH分泌不足时会引起生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD),发生在幼年容易导致患者生长发育迟缓、身材矮小,发生在成年则容易导致心血管疾病、骨质疏松、全身机能下降等;GH分泌过量时会导致全身各部分过度生长,发生在幼年表现为巨人症,发生在成年则表现为肢端肥大症。由于GH/IGF1轴还参与心血管系统结构的发育及相关功能的调节,因此GH分泌异常的人群发生代谢性疾病、心血管疾病的风险更高。目前许多研究表明无论GH缺乏或过量,均与心脏的结构和功能改变、血管内皮的损伤以及心血管疾病危险因素增加相关,造成心血管系统的损害,与心血管疾病的发病率及死亡率增加有关。本文就GH分泌过多或过少对心血管系统的影响及机制进行综述。

1 GH与心脏结构及功能

在心脏中,GH/IGF-1轴可通过增加肌肉特异性基因表达、氨基酸摄取、蛋白质合成和改变心肌细胞大小来调节心脏生长和代谢,可以通过增加特定肌肉蛋白mRNA的表达、增强Ⅰ型钙通道活性、提高肌丝钙敏感性来调节细胞内钙浓度瞬变及上调肌浆网ATP酶水平等控制心脏的固有收缩力[1]。因此生理条件下的GH/IGF-1有助于维持正常心脏质量和功能。

1.1 GH过量对心脏结构及功能的影响

在肢端肥大症患者中,影像检查常发现心脏形态的显著改变,随后发生心脏重塑和进行性心功能损伤。目前认为主要是持续高水平GH作用于心肌细胞的GHR,促进心肌细胞蛋白质的合成,导致心肌细胞体积逐渐增大。同时高水平的GH和IGF-1暴露介导了细胞外胶原沉积、肌原纤维紊乱、淋巴细胞及单核细胞浸润,引发心肌细胞坏死并最终改变心脏结构[2-3]。此外GH过量还会使局部水平衡失调,导致心肌细胞水肿[4]。心肌病若不能及时得到控制,心脏舒缩功能受损,最终发展为心衰。另外,肢端肥大症患者常并发有高血压、高血糖等代谢紊乱疾病,但研究发现在疾病早期血压正常的患者中约20%会出现心肌肥厚,长期GH过量引起高血压的患者中约90%伴有心肌肥厚[5]。表明心肌肥厚的发生独立于高血压在GH分泌过量的早期就开始出现,并随时间延长逐渐恶化,高血压是其加重因素。此外,一项病例对照研究,将108例肢端肥大症患者与年龄、性别相匹配的对照组的超声心动图结果进行比较,发现衰老和BMI升高是肢端肥大性心肌病的独立危险因素[6],提示肢端肥大症的诊断及治疗应尽早,将患者的体重控制在健康范围内有助于控制心肌病变发展。

GH对细胞外基质有直接调控作用,如诱导蛋白多糖合成、胶原和黏多糖的沉积,因此GH过量也会导致心脏瓣膜损伤,引起瓣膜反流[7]。此外约7%～40%的肢端肥大症患者存在心律失常,较正常人相比,其运动时出现异搏、阵发性房颤、室上性或室性心动过速、病态窦房综合征和束支传导阻滞的频率更高[8]。可见GH过量导致的心室肥厚、心脏瓣膜损伤和心律失常间相互影响共同作用,导致最终心衰的形成。

治疗方面,许多研究已表明GH过量导致的心脏结构、功能异常,通过手术或药物治疗有效降低GH/IGF-1水平后可实现部分逆转效果[1,7]。近期一项前瞻性队列研究,使用3.0 T磁共振扫描对50名经蝶窦腺体切除术后的肢端肥大症患者进行了心脏评估,发现术后12个月男性患者及部分女性患者左室心肌肥厚得到扭转,左心房重塑,心室收缩功能恢复正常,而GH水平恢复正常患者的左室心肌较GH仍异常者更薄[9]。但手术和药物治疗能否使心脏结构、功能恢复至正常发病前状态仍需进一步研究。

1.2 GH缺乏对心脏结构及功能的影响

GHD患者心脏结构的改变与GH/IGF-1过量的表现相反,同样伴有心功能的进行性损害。动物模型中早已证实垂体切除后心脏会缩小,而在人体,心脏超声发现GHD患者心脏形态的变化主要表现在质量减少,其左心室质量指数、左室心肌重量、左室内径和室间隔厚度均减少,且主要表现在GHD的儿童中[10-11]。但有研究用心肌核磁共振对GHD者心肌结构和功能进行评估,发现与健康对照组相比,成年起病的GHD患者也存在主动脉瓣区和左室质量指数减少[12]。考虑超声心动图对左室功能的细微损害不够敏感,有研究用平衡放射性核素血管造影术评估了GHD患者(无论儿童或成年后起病)的心功能,发现年轻GHD患者即出现休息和运动后收缩功能障碍[10]。而Colao团队用相同方法进行心功能检查,发现大部分GHD成人也出现运动后心功能损害,与年龄及发病年龄无关[13]。因此年龄与GHD心脏结构及功能损害之间的关系仍待进一步研究。

目前重组生长激素已广泛应用于GHD患者的治疗中,许多研究显示在GH替代治疗期间患者心脏质量有所改善,其左心室质量指数、左室心肌重量及室间隔厚度与治疗前和未接受治疗的患者相比显著增加[1,12]。GH治疗6个月后心脏的收缩和舒张功能得以改善,并且这种效果在治疗几年后仍持续存在,在儿童GHD患者中表现的更明显[1]。基于GH在治疗GHD患者中对心功能的改善作用,其在治疗心衰方面的研究也颇受关注。

2 GH与心血管疾病

在血管系统中也存在GH/IGF-I受体的表达。体外研究表明,GH/IGF-I具有血管生成因子作用,可以通过诱导血管内皮细胞增殖、迁移形成结构良好的毛细血管[14]。此外体内和体外研究均发现GH/IGF-I可以通过刺激一氧化氮(NO)的产生参与控制血管内皮功能和血管收缩力。

2.1 GH过量对心血管疾病的影响

与普通人相比,GH过量的肢端肥大症患者的低密度脂蛋白氧化水平、血浆铜蓝蛋白活性、硫代巴比妥酸活性物水平更高[15],其氧化应激增强。此外肢端肥大症患者的过氧化氢酶活性、谷胱甘肽浓度、总氧化谷胱甘肽、NO水平降低[16],其抗氧化水平也是降低的[17]。而针对其促炎因子水平的探究发现肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin,IL-6)、IL-8、IL-1β、脂联素、血管生成因子等有不同程度升高,但C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平存在较大争议。以往有研究表明,病情活动的肢端肥大症患者CRP较健康对照组相比更低[16],近期也有研究观察到肢端肥大症者超敏CRP高于健康组[18]。未来对GH过量与心血管疾病关系及机制的研究值得在炎症反应方面进一步探索。另外,肢端肥大症患者的细胞间黏附因子-1及血管细胞黏附因子-1水平高于正常,这些过表达的黏附因子介导白细胞黏附,促进动脉硬化的发展[19]。

由于肢端肥大症患者往往伴随高血压、高血糖、脂代谢紊乱等心血管危险因素,且过量的GH/IGF-I增强了促炎细胞因子的表达及氧化应激水平,还会诱导血流动力学发生改变、诱导黏附分子的表达,同时诱导血管平滑肌的过度增殖使血管形态改变[16],因此动脉粥样硬化的发生风险更高。已有一些研究证实了肢端肥大症患者表现出动脉粥样硬化的早期特征,如颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)增加以及小动脉内皮功能障碍,但也有研究未发现肢端肥大症患者IMT的变化[1,7]。而研究发现,6个月的生长抑素类似物治疗可有效降低肢端肥大症患者的颈总动脉IMT[1]。尽管肢端肥大症患者的动脉硬化及心血管风险因素增加,但临床观察到的心血管事件发生率低于预期。回顾性研究表明,41%肢端肥大症患者动脉硬化风险增加,约一半患者有冠脉钙化,但这类患者实际发生心肌梗死事件并未较普通人群增加[15]。而另一前瞻性研究则表明,肢端肥大症患者的冠状动脉粥样硬化风险较低,在5年研究期间没有患者发生重大心血管事件[20]。其他研究也同样发现新诊断的肢端肥大患者冠状动脉疾病患病率较普通人群无明显增加[21]。目前关于GH过量与血管粥样硬化、冠状动脉疾病之间关系的证据较少,且存在争议,但有研究认为肢端肥大症患者的一些心脏保护因素(如内皮细胞和全身炎症的减少)可以抵消动脉硬化危险因素的作用[22]。

2.2 GH缺乏对心血管疾病的影响

GHD患者因NO水平降低使血管抗氧化应激能力减弱。研究证实,与健康成人相比,GHD患者的CRP更高,炎症反应提高。接受GH替代治疗后,与未经治疗者相比,CRP、ApoB的水平减轻,但不同研究中IL-6、TNF-α的变化并不一致[23]。此外,妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)最近被认为与颈动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征相关,在AGHD中也观察到PAPP-A显著升高,部分患者经GH治疗可以使其降低[10]。

GHD患者也存在高血压、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等心血管危险因素,还有主动脉扩张性降低、血管舒张时流动性改变、凝血和纤溶系统紊乱等血栓形成特质[24],加之抗氧化能力降低、炎症反应增高,其动脉硬化风险提高。研究还发现,GHD患者的血管IMT增加,且在GHD儿童中就会出现[13,25]。在未经治疗的成人及儿童GHD患者中均观察到动脉粥样硬化的发生,使用GH替代治疗后IMT降低,早期动脉硬化改变得以逆转[23,26]。

临床研究已表明,GH替代治疗能改善成年及儿童GHD患者的血管内皮功能障碍和微血管功能[23],治疗至1年还发现循环CD34+细胞数量增加,而循环CD34+细胞缺失是心血管疾病的标志及预测因子[16]。此外,除了发现血管内皮可以表达大量的IGF-1及其受体间接发挥作用外[27],也有研究表明全身灌注GH会导致健康人前臂血流量迅速增加,NO释放增多,但血浆IGF-1浓度或肌肉IGF-1表达未见增加,认为GH可直接作用于血管内皮发挥作用[28]。可见GH替代治疗一方面能通过IGF-1激活血管内皮NO系统,另一方面GH也以自分泌的方式刺激内皮细胞增殖、迁移及形成毛细血管,两种方式共同改善血管内皮功能。今后的研究仍应继续就这一问题深入探讨加以明确。

3 GH与心血管疾病危险因素

如前所述,GH具有促进蛋白质合成、抑制葡萄糖利用、动员脂肪分解等生理功能,还可以通过调节血管张力改变外周阻力,参与血压的调节。因此GH分泌异常会带来许多代谢紊乱疾病、影响血压变化,增加心血管疾病的已知危险因素。

3.1 GH过量与心血管疾病危险因素

研究发现与健康人相比,肢端肥大症患者高血压、糖脂代谢异常的发生率更高。经治疗后GH与血压均下降,提示GH过量与高血压的发展有关,但具体机制尚不清楚。有学者认为GH/IGF1直接作用于肾脏或其他间接方式发挥的抗利尿钠作用起主要影响[29]。此外,过量的GH已经被证明会通过损害胰岛素抑制葡萄糖生成和刺激葡萄糖利用的能力来诱导胰岛素抵抗。因此肢端肥大症患者约16%～46%伴有糖耐量减低[1],胰岛素抵抗也会通过刺激肾脏对钠的吸收及交感神经活动诱发高血压[29]。肢端肥大症患者还因甘油三酯产生速率增高、清除速率降低导致高甘油三酯血症,发生率约为普通人群的3倍。对13项研究包括305例肢端肥大症患者进行Meta分析显示,生长抑素治疗可降低甘油三酯水平[30]。此外许多研究报道了参与脂代谢的卵磷脂胆固醇酰基转移酶、胆固醇酯转移蛋白、肝脂肪酶和磷脂转移蛋白的降低,导致了肢端肥大症患者高密度脂蛋白低[16]。

手术治疗肢端肥大症已被广泛证实可以改善患者的胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍,而1年的回顾性随访研究表明手术或生长抑素治疗均可改善葡萄糖耐量。1年的GHR拮抗剂治疗还可以降低收缩压、改善糖化血红蛋白[1]。

3.2 GH缺乏与心血管疾病危险因素

GHD患者因缺乏GH导致蛋白质异化、脂肪生成增加,但血糖生成的减少会被胰岛素抵抗的发展所抵消[1]。许多研究报道GHD患者伴有中心性肥胖及瘦体重减轻的概率较健康人更高[5],且儿童期起病的患者内脏肥胖更为明显。此外,高胰岛素正常血糖钳夹试验证实了无论儿童或成年起病的GHD均存在胰岛素抵抗[1]。有研究发现,7年的生长激素替代治疗可以防止与年龄相关的胰岛素敏感性下降,但是生长激素替代对胰岛素敏感性的影响仍有争议[24]。GHD血脂变化主要表现为低密度脂蛋白和甘油三酯升高,高密度脂蛋白降低,且不同发病年龄无明显差异,似乎仅与GHD严重程度及持续时间有关,给予生长激素治疗可以改善血脂[1,25]。

尽管GH/IGF-1促进NO生成降低外周阻力,可以降低血压,且在没有严重GHD的代谢综合征患者中观察到生长激素治疗9个月后舒张压降低[24],但文献中对GHD血压的研究结果并不一致。一项对未经治疗的成人起病GHD患者进行的研究报告了高血压患病率增高,但也有报道血压不变的研究,此外对年轻成年GHD患者的研究中还有血压降低的报道[24]。GH替代治疗后,有研究观察到老年GHD患者的血压降低,但年轻GHD患者的血压没有明显改善[23]。因此推测GH替代治疗仅在GHD的成人亚群中可以降低血压,如老年GHD患者及基线舒张压增高的患者。

总之,GH过量及缺乏通过不同的作用方式均会导致相似的心血管系统损害结局,控制患者的GH/IGF1在正常水平可以有效改善心血管系统的功能,降低心血管疾病危险因素,有助于提高患者的预期寿命。